超級細菌征戰錄

在耐葯寶寶消息四處流傳的今日，看到這篇舊文，無限唏噓。濫用抗生素的惡果日益嚴重，我們在與細菌的爭戰，還能佔優多久？

近來出現了兩條與印度有關的消息，一條是壞消息，另一條則雪上加霜：一種全新的超級耐葯基因正在印度境內肆虐蔓延。與此同時，國際上決定用新德里——印度 的首都——來給這種基因命名。印度醫學研究委員會（Indian Council of Medical Research）的理事長卡托齊（V. M. Katoch）抱怨耐葯菌分明是自然產物，卻被人為地與特定國家印度掛鉤。印度政治家阿魯瓦利亞（S. S. Ahluwalia）則義憤填膺地指責這一切全是西方藥廠的陰謀，試圖破壞印度正欣欣向榮的醫療旅遊業——這項業務原本預計會在未來五年內增長至少 30%。

這一場細菌風暴始於八月十一日，英國卡迪夫大學（Cardiff University）的蒂莫西·沃爾什（Timothy Walsh）教授在業內享有盛名的雜誌《柳葉刀傳染病》上發表論文，提及一個他去年曾做過初步研究的超級耐葯基因新德里金屬β-內醯胺酶1（New Delhi metallo-β-lactamase 1），即我們如今熟知的NDM-1。僅僅九日後，八月二十日，世衛組織迅速發布一條新聞，對全世界發出警訊。在新聞稿中，世衛組織強烈號召各國政府必須特 別注意如下四個方面：一、加強監測抗生素耐藥性；二、教育醫務人員及公眾抗生素相關知識，提倡抗生素的合理使用；三、立法規範不按醫師處方、私自販售抗生 素的行為；四、嚴格執行預防傳染的管理措施，尤其是在醫療場所。

NDM-1究竟是何方神聖，能讓全世界如此如臨大敵？

來勢洶洶的NDM-1

2008年，瑞典的醫院裡接待了一個前來求醫的的60歲男子，醫生很快做出診斷，尿路感染——很常見的毛病，吃上抗生素一周左右就能好。

醫生所料未及的是，後來他們用遍了手頭所有的抗生素，而病人的感染依舊。取來病人的尿樣培養後，研究者們發現了一種廣泛耐葯——包括極其強效的碳青黴烯類——的肺炎克雷伯氏菌。

在詢問病史時，這名印度裔男子告知醫生，他去年剛回老家新德里呆了幾個月。是，他想起來了，他還在那裡動了個小手術，住院期間還得了褥瘡——真是倒霉催的。哎，要說起來，自打那時起，就渾身覺得有點不舒服。

這就是此時此刻，令全世界風聲鶴唳的超級耐葯菌那毫不起眼的初次登場。只有英國的沃爾什教授在《抗菌物和化學療法(Antimicrob Agents Chemother)》期刊上發表了一篇關於它耐葯機制的初步研究。而沒多久，這群微生物便得到了遠比此刻要多得多的鎂光燈與關注。

在抗生素濫用已司空見慣的今日，耐葯菌並非罕見。但NDM-1之所以令人談之色變，主要還是源於兩點。首先是非同一般的耐葯。這個基因能幫助細菌抵禦目前 抗生素中的「航空母艦」—— 碳青黴烯類抗生素，這種強效抗生素屬於醫生壓箱底的寶貝，專治各種難治性感染。如今殺手鐧失靈，後續新葯又青黃不接，難怪醫生們憂心忡忡。其次是非同小可 的傳播性。這種基因被發現位於細菌體內的質粒上。質粒是遊離於細菌染色體外的一個個能獨立複製、自由交換的小小DNA環。如果沒有質粒，那麼細菌耐藥性的 擴散通常需要好幾代才能完成——不耐藥性的細菌壯烈捐軀，而耐藥性的細菌成功複製，一代代累積下來，耐葯菌最終在數量上佔優。而有了質粒後，狀況則大不相 同，耐葯菌可以直接複製帶有耐葯基因的質粒，然後把質粒慷慨地轉移給不耐葯的同伴。於是在極短時間內，細菌群中便「讓一部分菌先耐葯起來，先耐葯的菌帶動 後耐葯的菌，最終達到共同耐葯」。 總之，耐葯基因存在於質粒上，大大加速了耐藥性擴散的風險和速度。

正因如此，一年前，沃爾什便在那篇論文的結尾警告，「在一個抗生素處方濫發的國家（印度），人們必須警惕這種質粒的快速傳播。」

事實的確也印證了這些預言。不過一年NDM-1便四面開花，出現在英國、美國、法國、以色列、巴西、瑞典、希臘、土耳其……這個名單還在不斷增長中，甚至 連香港島上都傳來魅影曾經現身的醫療記錄。那名死於NDM-1細菌感染的比利時病例更是把公眾的恐慌推上了又一個高峰。自去年以來就嚴密監控NDM -1狀況的英國健康保護局（Health Protection Agency）已經要求各醫療部門彙報所有疑似病例，該局下屬的抗生素耐藥性監測實驗室主任利弗莫爾（Livermore）博士則表示他對未來並不太樂 觀。「達爾文進化論最雄辯的證明就在此處（耐藥性）。這是一場消耗戰，我們最好不要天真地認為我們能贏」。而當英國衛報的記者詢問NDM-1是否預兆著抗 生素時代將盡？沃爾什教授如是回答， 「在許多方面而言，正是如此。」以及，「這可能就是終結。」

耐葯大軍的前世今生

利弗莫爾博士有一點說得正確無比，細菌耐藥性的產生，確實是「適者生存」的最佳例證。

細菌要增殖，必須完成一系列環節——DNA複製、蛋白質轉譯、細胞壁合成……不勝枚舉。這些鏈條環環相扣，缺一不可。而抗生素只要順利打入敵人內部，而後 瞄準任一環節猛烈開火，就能令細菌丟盔棄甲、潰不成軍。以最著名的青黴素為例，它就是靠著分子中的一個功能性結構，β-內醯胺基團，去擾亂細菌細胞壁的合 成，失去細胞壁支持的細菌最終在滲透壓的作用下土崩瓦解。

抗生素固然花樣百出，細菌也不甘心束手待斃。有的細菌以防禦為主，抗生素需要近身肉搏，我就在身上裹一層厚重的莢膜，拒敵於城門之外。有的細菌則採取見一 個趕一個的笨法子，使勁把混進來的抗生素分子泵出自己體外。有的細菌則喜歡以攻代守，製造出可以滅活抗生素的蛋白主動出擊，讓試圖靠近的抗生素分子一個個 有去無回。NDM-1所屬的β-內醯胺酶基因，就是一大類細菌的攻擊性武器。它們製造出的酶能針對性地破壞抗生素分子所特有的β-內醯胺環結構、或者主動 結合在此結構上，令抗生素失去活性。

能守也好，能攻也罷，都是成功的耐葯菌。然而國防是一項燒錢的事業，與普通菌相比，耐葯菌為了對抗抗生素，需要消耗許多額外的能量。當沒有抗生素的選擇壓 力時，普通菌好比輕裝上陣去跑馬拉松，而耐葯菌則是全身披掛救生衣同場競技，不難想像誰會佔優。但當環境中充斥著泛濫的抗生素，對細菌而言就好比洪水滔 天，普通菌立刻被席捲而去，而耐葯菌卻可靠著救生衣一統江湖。

當洪水初次襲來，細菌們方才發現大夥全在裸泳。正因如此，抗生素甫一面世，便大大降低了感染死亡率，把人類平均壽命至少提升了十歲。於是，人們大規模應用 抗生素的黃金歲月迅速開始——他們揮舞著這個得心應手的武器，卻沒想過埋下了深深隱患。據統計，上世紀五六十年代，全世界死於感染的人數每年不過700 萬，而到了上個世紀末，因為耐葯菌越來越多，死於感染的人數復又上升到2000萬。

耐葯菌的情形還在繼續惡化，如果有朝一日，耐葯菌漫山遍野，而我們束手無策，世界將會變成怎樣？

一片黑暗，抑或仍有微光

英國耐藥性監測實驗室主任利弗莫爾（Livermore）博士是這樣描述後抗生素時代的——其實情形很好想像，和抗生素出現以前相差無幾：所有腹部手術將 風險驟增，因為腹膜炎將難以控制。切除一根發炎的闌尾將變成性命攸關的大手術，因為細菌很可能會進入血液，引發危及生命的敗血症。器官移植手術、癌症放化 療等一系列牽涉到免疫抑制的手術和治療將難以為繼，因為我們的免疫系統已經沒有了最可靠的援軍支持。肺炎、淋病等感染性疾病捲土重來。而肺結核將再度變成 不治之症，這其實在近幾年中已有預兆——先是結核病（TB），然後有了多葯抗藥性結核（MDR-TB），最後出現了廣泛耐葯結核（XDR-TB）。十年前 就出現的上一種超級耐葯菌MRSA——耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus）似乎更是加重了這種不祥之兆。超級耐葯菌們你方唱罷我登場，而人類真的準備好如何應對了嗎？

在分子生物學飛速發展的今天，抗生素新葯的開發速度卻愈發緩慢。事實上，自上世紀九十年代以來，許多大藥廠根本已經悄然無聲地消減了抗生素的研發經費。葯 廠對研究新抗生素缺乏熱情的原因四字足以概括：「錢途無亮」。一個新葯要被批准上市，需要經歷一期、二期、三期臨床實驗，審批階段最短十年，花費至少數億 美金。而開發出來的新抗生素，不比病人可能必須終生依賴的糖尿病新葯；也不比病人一用就是數個療程的抗癌新葯。每個感染的病人能吃多久的抗生素呢？一周到 十天而已。最最悲慘的是，辛辛苦苦開發出的新葯，兩三年內就會出現耐葯菌——這種情形一出現，藥廠那些研發經費就等於大半打了水漂。

正因如此，抗生素的研發實際上是個「非不能也，實不為也」的問題。藉助前沿的科技手段，開發針對細菌各種環節的新葯並非不可能。據報道，葛蘭素史克 （GSK）就正開發的一種新抗生素就能攻擊細菌拓撲異構酶——這個蛋白是細菌DNA複製環節的關鍵助手。雖然早在1962年便誕生的喹諾酮類抗生素同樣是 針對拓撲異構酶。但拜X射線衍射晶體分析法這一新成像技術顯示，新葯與喹諾酮攻擊的具體位點並不相同，因此對喹諾酮耐葯的細菌仍會在這種新葯面前敗下陣 來。

除了開發新葯，形形色色的替代療法也在研究中。「噬菌體療法」又被老話重提，最新的黃金療法則剛剛興起——諾丁漢特倫特大學的研究者用納米級的黃金微粒包 裹氯頭孢菌素，形成直徑小於80納米的微球體，這些球體能在細菌細胞壁上造出孔洞，從而幫助抗生素接近細菌進行攻擊。

這些新療法還需要忍耐漫長的臨床試驗階段才能真正造福人間。雖然如此，缺乏新葯也並不代表無計可施。今年《美國醫學協會雜誌（JAMA）》剛剛報道，儘管 至今沒有對付MRSA的特效藥，但從2005到2008年間，美國九個大都市區域內的MRSA感染率依然在逐年下降，醫源性感染數每年平均下降9.4%， 社區性感染數則每年穩步下降5.7%。無獨有偶的是，去年歐洲也觀察到了類似的MRSA病例數減少。

這一好現象很可能要歸功於美國近年來在醫院內推行的那些預防傳染的管理措施，包括加強醫院內的清潔衛生；增加醫院設備的消毒次數；推廣以酒精為主要成分的 抗菌免洗啫喱；加快感染患者的診斷流程，同時將確診的感染者迅速隔離……這些看似不起眼的措施其實大大改變了院內的生態。以洗手為例，哈佛教學醫院的員工 洗手率就在短短三年中由50%上升到90%以上。而縮短診斷與檢疫時間起的作用也不容小覷——藥物敏感試驗一般需要至少48小時，在結果出來之前，醫生無 從得知哪個藥物能特異性地抑制感染。於是對於病情較重的病人，醫生常常會在此期間先給予廣譜抗生素治療，以免病情發展到不可收拾的地步。因此縮短檢驗時 間，就意味著使用更少的廣譜抗生素。

採取了種種措施的西方國家剛想鬆口氣，卻又不得不憂慮另一件事——世界是平的。以目前跨國旅行和人口流動的頻率，因任何一國濫用抗生素而產生的耐葯菌，一眨眼便可傳播到全球各處。說到底，細菌可不理會什麼國境線。

為此，諾丁漢大學的理查德·詹姆斯（Richard James）教授建議各國聯合起來，像碳交易一樣，為抗生素的使用徵收庇古稅（Pigouvian tax）——畢竟，這符合「誰污染，誰治理」的基本原則。在短時間內，抗生素和石油一樣是不可再生資源，因此濫用抗生素者理當像污染環境者一樣付出代價。

沃爾什教授也認可全球必須協力才能打贏這場戰爭。他呼籲各大藥廠、各國政府、乃至歐洲委員會，必須即刻拿出行動。在全球設立嚴密的監察系統，一旦哪裡出現 了耐藥性，便第一時間介入應對。他並且表示墨西哥、哥倫比亞、泰國、印度都表示了參與監察系統的意向，但遺憾的是歐洲委員會還沒有批准建立這套系統所需的 經費，數額約在一年三百萬歐元左右——與全世界每年因耐葯菌感染而額外支付的高昂醫療費用相比，這個數額並沒有那麼嚇人。

在抗生素的未來上空籠著一片愁雲慘霧的當今，我們能採取的最好策略，可能也只是防患於未然——對個人來說，其實只要勤洗手，就能大大降低感染幾率。對醫院 而言，盡量杜絕抗生素的濫用，不給耐葯菌在全體細菌中全面佔優的機會。大藥廠和政府，則必須一面儘力開發新型抗生素以備不時之需，一面尋找抗生素之外的其 他替代治療方式。這場戰爭需要全人類的共同合作，而我們絕不能掉以輕心，畢竟，菌族子弟多才俊，捲土重來未可知。