成人急性淋巴細胞白血病發病機制研究進展

BCR-ABL1信號通路Ph染色體（Ph）是9號染色體長臂上C-ABL原癌基因易位至22號染色體長臂的斷裂點簇集區BCR形成的BCR-ABL1融合基因。約5%的兒童和20%~30%的成人ALL存在BCR-ABL1重排，BCR-ABL1編碼具有酪氨酸激酶活性的蛋白，導致細胞增殖，抑制凋亡，往往提示不良結局。此外，有報道指出，10%~12%的B-ALL患者存在IKZF1基因突變，該類型不表達BCR-ABL1基因，但與BCR-ABL1白血病細胞有相似的基因表達譜，故稱為BCR-ABL1樣白血病，預後差，約50%該類型ALL存在CRLF2基因重排和JAK基因突變，其他則存在基因缺失、重排和突變等多種異常而導致細胞因子受體和激酶信號通路的異常活化（IL7R、EPOR、ABL1、JAK2和PDGFRB等）。以伊馬替尼為代表的酪氨酸激酶抑製劑（TKIs）應用於Ph陽性ALL患者以來，大量研究證明其顯著改善Ph陽性ALL患者的誘導緩解率和生存率，但多數患者不可避免出現複發、耐葯，因此，臨床相繼出現了二代、三代TKIs如達沙替尼、普納替尼，希望可提高患者的總體生存率。

MLL基因重排混合系白血病（MLL）基因位於11q23，MLL基因在BCRIX斷裂，與易位後的其他基因發生融合，如t（4；11）、t（9；11）、t（11；19）等，產生相應的MLL融合蛋白。94%的ALL患者可檢測到常見的融合蛋白，如MLL-AF4，MLL-ENL，MLL-AF9，MLL-AF10，MLL-AF6和MLL-EPS15。MLL基因重排陽性急性白血病患者對傳統化療多不敏感，是預後不良的標誌，生存期短，也提示早期複發可能。研究表明，伴隨MLL基因重排的白血病具有獨特的生物學行為和臨床特徵，表現為白細胞負荷高，對常規化療不敏感，完全緩解率低，大多惡性程度高，預後較差。目前WHO已將其單獨列為11q23/MLL白血病。MLL基因重排與血液系統惡性腫瘤的發生和發展關係密切。MLL基因重排陽性的急性白血病在各個年齡段均可發生，表現為急性髓細胞白血病或急性淋巴細胞白血病。因此，進一步探索研究MLL融合蛋白的功能及對其進行調節的基因將對靶向MLL基因重排治療提供依據。

FLT3-TKD途徑FLT3基因位於染色體13q12，編碼含993個氨基酸殘基的糖蛋白，FLT3蛋白屬Ⅲ型受體酪氨酸激酶（RTK），即血小板源性生長因子受體亞家族，FLT3信號途徑在造血幹細胞、B祖細胞、樹突狀細胞、自然殺傷細胞的發育過程起著重要作用。有研究發現，FLT3-ITD及FLT3點突變與AML的發生與進展密切相關，並已證明FLT3-ITD是AML的獨立不良預後因子。目前認為成人和兒童ALL患者FLT3突變罕見，然而研究發現，FLT3突變在超二倍體和伴隨MLL基因重排ALL患者相對常見，提示預後不良。目前，許多FLT3抑製劑正在進行臨床試驗，期待為臨床治療急性白血病提供新的醫療決策。雖FLT3抑製劑在各個臨床試驗中顯示出良好療效，但至今尚無藥物被FDA批准用於臨床，FLT3抑製劑的臨床應用仍存在諸多挑戰。

JAK/STAT信號通路JAKs是一種非受體型酪氨酸激酶，包括JAK1-JAK3、TYK2，細胞因子與受體結合後激活JAKs，活化JAKs激活下游信號通路STATs，STATs進入細胞核內啟動基因表達。JAK/STAT信號通路在造血細胞的增殖、分化、凋亡方面扮演十分重要的作用。JAK突變與許多惡性腫瘤的發生髮展密切相關。遺傳研究發現，大部分髓系增殖性腫瘤患者存在體細胞JAK2V617F突變或其他激活JAK-STAT信號通路的突變。第一個通過美國FDA認證的JAK1/JAK2選擇性抑製劑RuxolItInIb用於治療血液系統腫瘤，能減輕疾病相關的癥狀，提高患者的生存質量，已進入四期臨床試驗，期待能進一步改善患者的生存結局。

Notch信號通路Notch信號通路在進化上高度保守，通過細胞與細胞之間的直接接觸作用調節細胞、組織、器官的分化和發育。哺乳動物有4種Notch受體：Notch1-4，Notch配體有兩類：Delta-lIke配體（DLL1，DLL3和DLL4）和the Jagged/Serrate-lIke配體（Jagged1和Jagged2）。近年來國外研究發現Notch1突變可見於大約60%的T-ALL患者，使其成為T-ALL患者中最常見的活化癌基因，可能與T-ALL發病和發展有著密切的聯繫。因此，研究靶向針對Notch信號通路的治療成為近幾年的研究熱點。與蛋白水解作用和Notch信號激活有關的γ-分泌酶複合物可被小分子抑製劑（GSIs）抑制，GSIs可阻斷4種Notch受體的活動。早期研究發現，GSIs用於治療T-ALL可迅速清除活化Notch1蛋白，並有效下調Notch1靶基因。還有研究表明，GSIs聯合化療或其他分子靶向藥物可提高Notch抑製劑的安全性和療效。雖然Nocth抑製劑顯示出良好抗白血病作用，其安全性和臨床療效尚需更多的臨床試驗證實。

其他信號通路在ALL中尚有其他一些信號通路逐漸被認識到與白血病的發生髮展有關。研究表明，PTEN是一個具磷酸酶活性的抑癌基因，可抑制細胞增殖，PTEN功能缺失與ALL的發生髮展及其對化療耐葯有關。Wnt信號在進化上高度保守，對胚胎的發育、調節細胞進程如細胞的生長、增殖、分化、血管生成有密切關聯，有研究稱，Wnt信號轉導途徑被激活後，白血病細胞的增殖能力及抗凋亡能力增強。針對Wnt途徑的靶向治療將提供新的方向。另外，CXCR4/CXCL12途徑與白血病細胞的生長和增殖有關。

討論和展望

成人ALL總體預後差，遠期生存率低，過去十年，隨著對白血病幹細胞信號通路的進一步研究，越來越多針對其發病機制的信號通路抑製劑如FLT3抑製劑sorafenIb，JAK抑製劑ruxolItInIb，notch抑製劑等得到大家廣泛關注，已有一些陸續進入臨床試驗，並取得可喜結局。但其最佳給藥劑量、給葯時間、遠期療效、不良反應、耐藥性、是否能真正有效應用於臨床、改善患者的生存質量尚需更多更大規模的臨床試驗證實。