准媽媽：抗精神病葯猛於虎？

06-23

有關妊娠和哺乳期間使用精神藥物的研究證據較為有限，常涉及複雜的倫理問題。妊娠期精神疾病的管理需要精神疾病方面的豐富知識，臨床敏銳度，以及很重要的一點，常識。藥物治療應以安全性及患者的精神病史為主要指導因素，而個性化治療是權宜之計。

精神藥物對胎兒的影響可分為以下三個方面：

致畸性

新生兒毒性

行為致畸性

儘管包括美國食品及藥物管理局（FDA）、澳大利亞藥物評價委員會及瑞典獲批藥物目錄等均對藥物致畸性進行了分類，但這些分類系統均存在某些缺陷，例如未標明表明與致畸風險相關的藥物劑量及使用時長等。

關於妊娠，我們需要知道的

胚胎髮育前4周為胚細胞樣轉化（blastogenesis）的時期，涉及囊胚的形成、著床及原條的發育；胚胎髮育第5-8周為器官發生（organogenesis）的時期。藥物暴露發生於上述階段，對妊娠轉歸的影響最大。

妊娠期婦女胃排空相對延遲，血白蛋白水平下降，血容量增加，肝代謝增強，腎清除率升高，這些因素均可顯著影響藥物水平，故藥物動力學與葯代動力學因素均較非妊娠期有所不同。另一方面，由於藥物與血漿蛋白的結合力較弱，肝代謝發育不全，血腦屏障功能相對較弱，且難以將藥物代謝物運回母體，這些因素共同導致藥物在胎兒體內的水平高於母體。對於妊娠期女性及胎兒而言，一種理想的藥物應具有以下特點：

蛋白結合率較高

清除半衰期較短

分布容積較小

確定符合上述特點的藥物有助於我們在充分治療母親的同時，有效減少胎兒的藥物暴露。

需要指出的是，很多女性精神疾病患者的妊娠在計劃之外，在不知情的情況下使胎兒暴露在藥物中的風險較高，尤其是妊娠前三個月。並且，目前多葯聯合治療的可能性較高，這也進一步升高了致畸的風險。因此，為預防胎兒暴露於多葯聯合治療下，計劃妊娠至關重要。此外，超聲篩查、葉酸補充療法等也具有預防價值。

第一代抗精神病葯（FGAs）

由於第二代抗精神病葯（SGAs）的崛起，FGAs的使用逐漸受限。歷史上，吩噻嗪及丁醯苯類抗精神病葯常用於治療妊娠劇吐、噁心，有時也用於治療妊娠期婦女的精神障礙，但這種情況相對較少。

一般而言，高效價的經典抗精神病藥物，如氟哌啶醇，並不升高致畸風險；而低效價的抗精神病藥物，如氯丙嗪，孕早期即妊娠前3個月的暴露可小幅但顯著增加非特異性致畸風險。薈萃分析研究顯示，每250個早孕期暴露於低效價抗精神病葯的患者中，即增加一個畸形案例。

暴露於FGAs的新生兒中，有的出現了一過性的併發症，包括停葯綜合征、錐體外系表現（肌張力異常及反射發育不全）、新生兒黃疸及腸梗阻。包括肌張力升高、震顫、運動不安、痙攣及難以餵食等錐體外系反應可見於暴露於氯丙嗪的新生兒，上述癥狀大部分在數天內消失，也有持續10個月的報告。另外，如果母親所使用的氯丙嗪劑量過高，新生兒也可能出現肌張力過低的情況。妊娠晚期與氟哌啶醇相關的併發症也有報告。

針對暴露與未暴露抗精神病葯的新生兒隨訪至5歲，結果顯示，兩組在行為學功能及智商（IQ）方面並無差異。

FGAs在控制妊娠期精神病/躁狂的急性激越癥狀方面仍具有一席之地，但安全性證據較少。2001年發布的臨床共識指南推薦使用氟哌啶醇治療妊娠期激越：數十位受邀專家中，有76%將高效價經典抗精神病葯推薦為一線治療。其他二線治療推薦包括單用苯二氮?類藥物；單用利培酮；聯用一種苯二氮?及一種高效價經典抗精神病葯。

在一項回顧性研究中，80名妊娠期婦女所使用的控制急性激越的藥物包括勞拉西泮、氟哌啶醇、利培酮、齊拉西酮及喹硫平。氟哌啶醇肌注最常使用，其次為口服利培酮。急診情況下，重複使用精神藥物治療激越女性患者對胎兒的影響並不明確。

第二代抗精神病葯（SGAs）

針對妊娠期婦女使用非典型抗精神病葯安全性的研究證據較為有限。近期有兩項隊列研究顯示，暴露於氯氮平、奧氮平、利培酮及喹硫平似乎不升高主要畸形的風險。然而，上述藥物可能導致妊娠期高血糖、糖耐量受損、母親及新生兒體重的增加，上述因素均與不良產科轉歸及母親長期併發症相關。

奧氮平是治療嚴重精神分裂症和雙相情感障礙的常用藥物。這種藥物在懷孕期間的使用有所增加。有報道稱，妊娠期使用奧氮平後可能出現各種先天性畸形的報道，包括4例神經管缺陷。然而，孕婦同時使用了其他藥物，導致責任難以判定。此外，最近有報道稱，妊娠期暴露於奧氮平的新生兒出生體重增加。

利培酮也是常用的第二代抗精神病藥物之一。目前已有針對已知類型先天性畸形的報道，但無重複報告。圍產期併發症範圍較廣，從一過性停葯癥狀到驚厥。作為利培酮的活性代謝產物，目前尚無妊娠期間使用帕利哌酮的可用數據。一篇文獻中，研究者報告了一例妊娠期間使用利培酮長效注射針劑的個案。新生兒出生時一切正常，狀況平穩，直到嬰兒8個月大、研究結束時始終如此。

針對喹硫平的數據較多。227份妊娠報告中，有8例重大畸形報告。公開發表的針對阿立哌唑與齊拉西酮等藥物的安全性研究較少。動物研究表明，上述藥物可能導致胎兒畸形，骨骼骨化延遲，降低胎兒體重及增加死亡率。一則個案報告中，阿立哌唑對新生兒心臟節律造成了一過性的副作用。有關氨磺必利及舍吲哚的人類研究數據缺乏。

使用奧氮平和氯氮平時，研究者觀察到了包括妊娠期糖尿病在內的妊娠期代謝併發症。有報告稱，利培酮也可引起妊娠糖尿病。有報道稱，使用SGAs可增加嬰兒的出生體重，主要是奧氮平和氯氮平。針對使用抗精神病葯的患者監測妊娠期糖尿病具有重要意義。

針對暴露於SGAs對嬰兒長期認知及行為學轉歸的影響，相關信息仍有限。

產褥/哺乳期的抗精神病藥物使用

嚴重精神疾病患者可能需要在產後或孕晚期接受抗精神病治療。另外，哺乳具有多重健康獲益，被視為前4個月唯一必需的營養來源。

藥物進入母乳受多種因素的影響，包括分布容積、分子量、脂/水溶性、與血漿和母乳蛋白的相對親和力，血液和母乳的pH值（藥物的電離度）和血流量的影響。嬰兒血漿濃度為母親有效治療濃度10%或更少時被認為是可以接受和安全的。建議早產兒不應暴露於抗精神病藥物。審慎的做法是在母乳餵養時監測嬰兒的藥物相關毒性和副作用，主要包括錐體外系癥狀、鎮靜和體重。

第一代抗精神病葯

這些藥物似乎是安全的。藥物水平方面，相關研究一致報告母乳/血漿比<1，沒有證據顯示有毒副作用或其他不利影響。10份報告中，共有28名嬰兒暴露於抗精神病藥物治療。大部分個案未觀察到不良事件。

第二代抗精神病葯

此類藥物的安全性有待確定。Hill等計算了母乳餵養期間嬰兒暴露於藥物的劑量，發現奧氮平和利培酮均遠低於"關鍵臨界"濃度。奧氮平與利培酮在嬰兒血漿中水平很低，無顯著不良影響，提示這些藥物可能是安全的。使用喹硫平時，嬰兒的藥物暴露程度相似。然而，氯氮平在母乳和嬰兒血漿中均達到相對較高的水平，而且已有母乳餵養的嬰兒出現粒細胞缺乏症和嗜睡的報道，故該葯禁止在哺乳期服用。針對氨磺必利、阿立哌唑及齊拉西酮的證據較少。

指導和結論

許多女性精神疾病患者在妊娠期間可能同樣需要治療。治療這些患者時，醫生常常感到不踏實，因為精神科藥物的安全信息並不確定。新葯的出現帶來了新的治療選擇，但問題在於可用數據較少，需要與最新的信息保持同步。此時，最好的辦法為個性化的治療。若患者合併軀體疾病或嬰兒早產，情況會愈發複雜。

需要注意的問題包括：針對所有女性開展孕前諮詢，包括計劃妊娠，以儘可能減少胎兒暴露；補充葉酸，與病人和家人討論選擇和決定；與產科醫生和超聲波專家和兒科醫生主動聯絡。儘可能使用非藥物療法；若必須使用抗精神病葯，藥物的選擇則應主要以安全性和病人的精神病史為主要指導。

文獻索引：BabuGN et al. Antipsychotics in pregnancy and lactation. Indian J Psychiatry 2015;57, Suppl S2:303-7

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