醫學人文·健康中國:加速康復外科多學科模式在泌尿外科臨床的實踐探索

王科,醫學博士,主任醫師,青島大學、遼寧中醫藥大學博士研究生導師,青島大學附屬醫院泌尿外科副主任,泌尿外二科主任。兼任中國研究型醫院學會移植醫學專業委員會委員、中國醫師協會中西醫結合醫師分會泌尿外科學專家委員會委員、山東省醫師協會腔鏡醫師外科分會泌尿外科腔鏡亞專業委員會副主委、山東老年醫學研究會泌尿外科專業委員會副主任委員、山東省醫師協會器官移植專業委員會副主任委員、山東省婦幼保健協會女性泌尿外科分會副主任委員、山東中西醫結合學會泌尿外科專業委員會常務委員、煙台中西醫結合學會泌尿外科專業委員主任委員等職。擔《中華實驗外科雜誌》、《現代泌尿外科雜誌》、《泌尿外科雜誌(電子版)》、《中國醫學前沿雜誌》等雜誌編委。專業特長:擅長泌尿外科腹腔鏡手術,開創了「腎臟腹腔鏡手術解剖程序化」、 「後腹腔鏡中央型腎腫瘤的保腎技術」等,在規範手術操作、降低手術難度和減少手術併發症等方面取得較大成績。近年來完成泌尿外科腹腔鏡手術4000餘例,後腹腔鏡腎部分切除術技術達國際領先水平,T1a期腎癌保腎比例達76%,腹腔鏡保腎成功率達99%。近年來以通訊作者和第一作者發表論文50餘篇,其中SCI 收錄8篇;主編和副主編論著4部。目前主持並完成外周血PCA3基因表達用於前列腺癌早期診斷的可行性研究(國家自然科學基金委員會)、抗胸腺細胞免疫球蛋白預灌注供腎對大鼠同種異體腎移植的影響(山東省自然科學基金委員會)等多項課題研究,主持開展的泌尿外科腹腔鏡技術分別榮獲2013年、2017年山東省科技進步二等獎(均為第1位),其他省市級獎4項,榮獲2017年「煙台市有突出貢獻的中青年專家」稱號。本文刊登在《現代泌尿外科雜誌》2018年第3期醫學人文·健康中國欄目。加速康復外科(enhanced recovery after surgery,ERAS)是為促進患者康復而採用一系列圍手術期的優化路徑,以儘可能地減輕患者心理和生理的創傷性應激反應,控制和減少併發症,最大限度地縮短住院時間,降低再入院風險、死亡風險,和醫療費用的多學科醫療模式理念[1-2]。它引領著21世紀現代外科學的發展方向。ERAS是現代外科醫學領域的一個全新的理念和開創性的醫療實踐。其不僅有賴於循證醫學的數據支持,需要麻醉、營養、手術室以及護理團隊的共同協作,而且必須在實踐中不斷地進行總結和完善,對流程進行系統性審核,最終依據推薦等級及質量等級制定出具體的實施方案。現就筆者多年來在泌尿外科醫療實踐中實施加速康復的一些經驗和體會,歸納、小結如下,以求教於同道。1 ERAS入院相關內容1.1一般情況——篩查及入院宣教 目前術前篩查的內容主要包括:①主治醫生按患者手術准入標準評估選擇患者,如患者合併嚴重心腦血管疾病,患者及家屬不接受快速康復理念的進行篩除;②對患者依從性差,無法配合的都不建議進入加速康複流程內。ERAS理念的入院宣教是ERAS開始的關鍵環節,對患者進行充分詳細的ERAS理念講解可以使患者充分了解ERAS理念,大大減少患者的顧慮及焦慮,提高患者ERAS執行過程中的依從性,提高患者圍術期的配合能力,有利於加速患者術後康復,減少術後併發症的發生率,是ERAS成功與否的一個獨立預後因素[3-4]。1.2營養評估 營養是影響患者術後是否能進行快速康復的重要一環,因此在ERAS營養評估上,通常也需要與營養科醫師進行有效的營養評定,目的是初步評判是否具有營養風險或營養不良風險,對有風險的患者進行營養判定,對有營養不良的患者制定營養治療計劃[5-6]。目前廣泛接受的營養風險篩查工具是營養風險篩查 2002(nutritional risk screening 2002,NRS 2002),包括三個部分的總和,即疾病嚴重程度評分+營養狀態低減評分+年齡評分。2 ERAS的相關術前準備2.1掌握手術適應症 患者術前需完善各種相關常規檢驗及檢查,通過相關檢查對患者再次進行耐受手術評估及快速康複評估,嚴格掌握手術適應症,選擇患者適合的手術方式,排除手術禁忌症是患者術後是否能夠快速康復的重要一環。2.2 術前飲食方式改變 傳統術前飲食指導方案是非急診手術患者術前12 h禁食、4 h禁飲,其目的是使胃充分排空,避免麻醉期間反流誤吸導致急性呼吸道梗阻、吸入性肺炎、Mendelson綜合征(胃酸吸入性肺炎)等。ERAS理念將傳統的術前進食方式進行了整改,在無胃腸道動力障礙的患者,術前飲食方案更改建議為術前6h前禁食固體食物,術前2h禁飲[7-9]。目前研究表明,麻醉前2 h進水不影響患者胃內容物量或胃內pH值,極少發生誤吸和反流;反之在術前縮短禁食禁水的患者,其飢餓感及饑渴感明細下降,同時提升了患者的舒適度及活動能力,更好的配合手術,而對臨床結局缺無明顯的影響[10]。有相關薈萃分析及系統性綜述研究表明,患者術前飲用含碳水化合物飲料在與傳遞禁食方案相比,其能縮短患者住院時間,減少患者時候胰島素抵抗,減少術後心理及生理應激性反應[11];縮短患者術後排氣時間,促進胃腸道恢復[12]。2.3 術前預防血栓治療 泌尿外科相對複雜的手術操作,惡性腫瘤自身高凝狀態,術後長時間卧床等因素均是靜脈血栓發生的高危因素。目前研究表明,圍手術期應用低分子肝素鈉可以很好的降低靜脈血栓的發生率[13-14]。3 ERAS的相關術中改變3.1麻醉方式的改變 多模式陣痛方式主要包括硬膜外麻醉和靜脈全身複合麻醉兩種主要麻醉方式,以及刀口局部浸潤麻醉的輔助陣痛模式。尤其值得一提的是刀口局部加用浸潤性麻醉藥物皮下注射(切口局部麻醉藥物首選羅哌卡因和布比卡因),其陣痛效果明顯,可達到術後12h的切口鎮痛效果,可以縮短術後住院時間[15]。3.2. 減少引流管留置 泌尿外科微創手術已經在很大程度上減少患者創傷,為患者減少和避免留置引流管提高了可靠的技術保障。目前雖然沒有想過研究或證據表明減少腹腔或腹膜後等各種引流管及導尿管對患者術後恢復具有推動作用,但ERAS理念扔支持在手術相對順利,創面小,出血少,術後感染幾率低的情況下可減少或避免各種引流管的留置[16]。3.3 術中監測 ①體溫檢測:術中維持患者體溫監測體溫>36 ℃,有利於患者麻醉復甦,減少刀口感染,減少患者心腦血管併發症的發生率,減少出血的發生率。措施可採用預加溫、提高手術室室溫、使用液體加溫裝置、加溫毯、暖風機等措施維持患者術中中心體溫。②液體檢測:避免患者液體過量及容量不足,是術中進行液體監測的目的。現有證據表明,術中首選補充平衡鹽晶體溶液。基礎量為1~2 mL/kg/h,按需給予1~2 L的補充劑量;術中失血量可按1:1補充晶體液、膠體液和(或)血製品;監測呼吸頻率、心率和血氧飽和度,據此評估患者的容量狀況及麻醉深度,評估容量和心血管功能的匹配程度[17-19]。4 ERAS的術後恢復內容4.1飲食改變 傳統的術後飲食方式建議患者術後常規禁飲食,直到肛門排氣或者聽到腸鳴音排除腸梗阻後才能進食,術後飢餓和腸道休息不利於傷口和吻合口的癒合。ERAS理念建議患者在術後麻醉復甦後開始進食少量清水,術後2 h根據患者耐受程度逐漸加量,術後4h就應鼓勵患者口服進食,進食量根據胃腸耐受量逐漸增加[20-23]。總之術後中斷營養攝入是不必要的,患者如果沒有併發症,根據耐受情況,口服飲食和液體儘可能越早越好,推薦術後24 h內或者理想狀態術後4 h內進食。如果早期口服營養不能啟動,營養支持通過腸內營養或者腸外營養啟動應該越早越好。4.2 預防性陣痛 疼痛是患者術後最主要的應激因素之一,術後疼痛阻礙患者早期床下活動,阻礙患者咳嗽咳痰,從而容易誘發患者術後肺炎、靜脈血栓的發生率,延遲患者腸道功能恢復時間,阻礙外科患者術後康復,影響患者術後生活質量,延長患者出院時間。因此,疼痛治療是ERAS非常重要的環節。目前術後鎮痛首先口服非甾體類鎮痛葯。建議患者術後2h即開始口服陣痛藥物預防性陣痛。術後充分鎮痛是促進患者早期下床活動的重要保障[24]。4.3早期床下活動 傳統泌尿外科圍術期觀念建議患者長期卧床,不僅增加患者下肢靜脈血栓形成的風險,增加術後墜積性肺炎的發生率,還會引起患者術後胃腸道恢復延遲、胰島素抵抗、肌蛋白丟失、肺功能損害及組織氧合不全等。ERAS理念積極鼓勵患者從術後4h開始早期床邊活動,術後第1天開始下床活動並完成每日制定的活動目標,如術後第1天下床活動2h以上,至出院時每天下床活動4~6h以上。目前大多數患者術後當天可下床活動。但目前還缺乏早期活動在泌尿外科術後患者中作用的研究,無直接證據反映術後早期活動對術後恢復的影響。4.4儘早去除引流管 傳統理念中,術後應常規留置引流管以防治積液、出血、吻合口瘺及感染等併發症。目前研究發現,術後儘早拔除引流管,有助於減少術後感染髮生率,促進患者早期床邊活動,減少血栓形成,墜積性肺炎等併發症,減少患者術後康復的心理障礙。對於迴腸代膀胱等較大手術,圍術期不推薦常規使用鼻胃管,僅在發生胃排空延遲時選擇性使用。有研究表明,對於腹部手術行常規留置鼻胃管與不留置鼻胃管的患者相比,後者肺部併發症明顯減少,而排氣及飲食時間提前,住院時間縮短,腹部併發症並未增加。盡量減少使用導尿管或儘早拔除(如腎上腺、腎癌等相關手術),因其可影響患者的術後活動、增加感染風險,是住院時間延長的獨立預後因素。在無特殊情況下,建議患者術後立即或術後1~2d拔除導尿管[25]。4.5預防性陣吐 噁心、嘔吐是術後最常見的不良反應,因此術後預防性鎮吐也是減少患者應激表現的重要環節[26]。ERAS理念通過術後患者早期進食可以早期促進胃腸道功能恢復,達到一定緩解術後胃腸道不適的癥狀。五羥色胺拮抗劑仍然被認為是預防術後噁心嘔吐的首選藥物。聯合使用兩種止吐藥物,如:多巴胺受體拮抗劑(甲氧胃復安)、抗組胺藥物等,可以有效少術後噁心嘔吐的發生。對於癥狀較重的患者,給予複合小劑量激素(潑尼松、地塞米松)聯合使用其效果更好。5 ERAS的院外隨訪及系統審核應特彆強調,縮短患者住院時間及早期出院,並非ERAS的終極目的,患者順利康復才是最終目標。因此,詳實制定患者出院標準更加重要。基本標準為:無需液體治療;恢復固體飲食;經口服鎮痛藥物可良好止痛;傷口癒合佳,無感染跡象;器官功能狀態良好;自由活動。對於ERAS患者院外相關隨訪和監測更加重要,通過電話或門診指導患者對切口及引流管的護理,對可能的併發症應有所預料和警惕,建立「綠色通道」,隨時滿足患者因併發症而再次入院的需求。最近的Cochrane 系統性回顧證明對醫療措施的有效性審核可以提高醫療水平[27]。系統地審核ERAS 流程中各項措施的有效性、醫護人員的執行情況、患者依從性和臨床結果,可以充分了解流程是否合理。而ERAS 能夠成功實施的關鍵在於制定合理的流程和嚴格的執行,因此系統性的審核就顯得至關重要。6 ERAS執行後在泌尿外科分病種相關對照分析以下將ERAS組與對照組進行比較,將分病種患者的術後首次飲水時間、下床時間、肛門排氣時間尿管、引流管拔出時間、住院時間及住院費用的指標進行對比。6.1 腹腔鏡下前列腺癌根治性切除術 將我科2016年3月至12月收治的88例前列腺癌患者,隨機分成ERAS組54例;傳統對照組74例,將兩組進行比較。兩組採用相同的手術方式,在年齡、體質指數、血PSA、Gleason評分、臨床分期等資料具有可比性(P>0.05,表1)。表1煙台毓璜頂醫院泌尿外科腹腔鏡下前列腺癌根治性切除術 ERAS組與傳統組比較 (x±s)觀察指標ERAS組(54)對照組(74例)t/T值P值術後首次飲水時間(h)2.5±0.630.7±12.9-16.09<0.001術後首次下床時間(h)8.7±2.273.1±4.774.91<0.001術後首次排氣時間(h)8.8±7.130.6±23.3-6.41<0.001尿管拔除時間(d)1.4±0.66.6±0.7-34.82<0.001引流管拔除時間(d)2.5±0.57.8±1.1-26.54<0.001住院時間(d)3.8±1.79.2±2.7-11.54<0.001住院費用(萬元)4.0±0.34.8±0.3-12.6<0.0016.2 腹腔鏡腎癌部分切除術 將我科2015年6月至2016年12月收治的147例行腎部分切患者,其中69例患者圍手術期應用ERAS方案,設為ERAS組;78例圍手術期應用傳統處理方案,設為對照組。2組患者的年齡、性別、體質指數、腫瘤位置、大小、ASA分級等具有可比性(P>0.05,表2)。表2煙台毓璜頂醫院泌尿外科腹腔鏡腎癌部分切除術ERAS組與傳統組比較 (x±s)觀察指標ERAS組(69)對照組(78例)t/T值P值術後首次飲水時間(h)2.2±0.428.1±10.6-21.25<0.001術後首次下床時間(h)1.5±0.47.4±0.6-69.25<0.001術後首次排氣時間(h)8.6±1.935.1±15.5-15.01<0.001尿管拔除時間(d)1.1±0.27.0±0.6-76.46<0.001引流管拔除時間(d)2.4±0.37.2±0.5-67.28<0.001住院時間(d)3.0±0.28.2±0.6-58.73<0.001住院費用(萬元)3.1±0.24.2±0.1-41.80<0.0016.3 腹腔鏡下腎上腺腫瘤切除術 將我科於2016年1月至2016年12月收治的87例行腎上腺腫瘤患者的臨床資料,其中37例患者圍手術期應用ERAS方案,設為ERAS組;50例圍手術期應用傳統處理方案,設為傳統組。2組患者的年齡、性別、體質指數、腫瘤位置、大小等具有可比性(P>0.05,表3)。表3 煙台毓璜頂醫院泌尿外科腹腔鏡下腎上腺腫瘤切除術ERAS組與傳統組比較 (x±s)觀察指標ERAS組(37例)對照組(50例)t/T值P值術後首次飲水時間(h)2.1±0.120.7±7.9-23.09<0.001術後首次下床時間(h)7.0±1.727.1±5.6-74.91<0.001術後首次排氣時間(h)6.6±1.937.2±10.0-6.41<0.001尿管拔除時間(d)1.0±0.22.9±0.3-13.82<0.001引流管拔除時間(d)1.0±0.35.1±0.4-26.54<0.001住院時間(d)2.7±0.36.5±0.6-11.54<0.001住院費用(萬元)2.0±0.33.8±0.3-12.6<0.0017 ERAS理念在泌尿外科的展望加速康復外科理念於1990年由丹麥Henrik Kehlet教授提出,是經過循證醫學證實的一種將原有的一系列圍手術期常規措施通過科學優化改良後的新型外科理念。ERAS理念最早實行在胃腸外科,目前加速康復理念在全球的應用已逐步拓展至泌尿外科、普通外科、骨科、心胸外科、婦科等多個外科領域,並取得了良好效果[28]。在我國黎介壽院士最早於1997年將加速康復外科理念引入國內[29],經過二十年,目前已在胃腸外科,泌尿外科、婦科等多個外科領域迅速開展。目前手術方式的改進,特別是微創技術的發展,已經加快了患者術後恢復的時間,但是麻醉方式及圍術期護理模式的改變,使得加速康復外科進一步向前發展,目前通過圍手術期的路徑設計多通道從而實現患者早期恢復,同時儘早維持術前器官功能和減少手術後應激反應,已經使得外科系統進入了劃時代的挑戰過程。快速康復的核心要素包括入院宣教、術前標準化準備、術中流程嚴格執行、術後標準化治療等一系列措施,同時要求多學科協作,如麻醉科,護理團隊,醫師團隊,患者間相互協作,最終促進患者康復,縮短住院時間。近20年來,隨著泌尿外科微創理念的普及、腔鏡技術的廣泛應用、循證醫學模式等的建立,都為ERAS提供了臨床應用的可能性與可行性。泌尿外科ERAS流程的實施是一項系統工程,涉及診療活動的各個環節,各科室專家共同參與並成立規範化的管理團隊,制定明確、標準化的目標。既要遵循循證醫學證據,也要尊重醫院特別是患者的客觀實際。特別應強調,臨床實踐中不可一概而論,更不可機械、教條地簡單化理解ERAS理念及各種優化措施。踐行ERAS仍需堅持個體化原則,以使患者最大獲益。參考文獻[1] ESKICIOGLU C, FORBES SS, AARTS MA, et al. Enhanced recovery after surgery (ERAS) programs for patients having colorectal surgery: a meta-analysis of randomized trials[J]. J Gastrointest Surg,2009,13:2321-2329.[2] LASSEN K, SOOP M, NYGREN J, et al. Consensus review of optimal perioperative care in colorectal surgery: Enhanced Recovery After Surgery (ERAS) Group recommendations[J]. Arch Surg2009;144:961-9.[3] GUSTAFSSON UO, SCOTT MJ, SCHWENK W, Demartines N, Roulin D, Francis N, et al. Guidelines for perioperative care in elective colonic surgery: Enhanced Recovery After Surgery (ERAS) Society recommendations[J]. World JSurg, 2013,37(2):259-284.[4]AARTS M, OKRAINEC A, GLICKSMAN A, et al. Adoption of enhanced recovery after surgery (ERAS) strategies for colorectalsurgery at academic teaching hospitals and impact on total length of hospital stay[J]. Surg Endosc,2012,26(2):442-450.[5]TALWAR B, DONNELLY R, SKELLY R, et al. Nutritional management in head and neck cancer: united kingdom national multidisciplinary guidelines.[J]J Laryngol Otol. 2016,130(S2):S32-S40.[6] CEDERHOLM T, BOSAEUS I, BARAZZONI R, et al. Diagnostic criteria for malnutrition-an ESPEN consensus statement[J]. ClinNutr. 2015,139(3):335-340.[7] HU WH, CAJAS-MONSON LC, EISENSTEIN S, et al. Preoperative malnutrition assessments as predictors of postoperative mortality and morbidity in colorectal cancer: an analysis of ACS-NSQIP[J]. Nutr J, 2015,14:9.[8] BHUIYAN MU. Preoperative Assessment of serum albumin level as risk factor for morbidity following routine oncological surgery[J]. Mymensingh Med J, 2016,25(2):277-283.[9] SMITH I, KRANKE P, MURAT I ,et al. Perioperative fasting in adults and children: guideline from the European Society of Anaesthesiology[J]. Eur J Anaesthesiol, 2011,28(8):556-569.[10] BILKU DK, DENNISON AR, HALL TC, et al. Role of preoperative carbohydrate loading: a systematic review[J]. Ann R CollSurgEngl, 2014, 96(1):15-22.[11] LI L, WANG Z, YING X, et al. Preoperative carbohydrate loading for elective surgery: a systematic review and meta- analysis[J]. Surg Today, 2012, 42(7):613-624.[12] SMITH MD, MCCALL J, PLANK, et al. Preoperative carbohydrate treatment for enhancing recovery after elective surgery[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2014,(8), CD009161.[13] REDDY SK, TURLEY RS, BARBAS AS, et al. Post-operative pharmacologic thromboprophylaxis after major hepatectomy does peripheral venous thromboembolism prevention outweigh bleeding risks? [J]. GastrointestSurg, 2011, 15(9):1602-1610.[14] BAHL V, HU HM, HENKE PK, et al. A validation study of a retrospective venous thromboembolism risk scoring method[J]. Ann Surg,2010,251(2):344-350.[15] WERAWATGANON T, CHARULUXANUN S. Patient controlled intravenous opioid analgesia versus continuous epidural analgesia for pain after intra-abdominal surgery[J]. Cochrane Database Syst Rev 2005; (1)CD004088.[16] MARRET E, ROLIN M, BEAUSSIER M, BONNET F. Meta-analysis of intravenous lidocaine and postoperative recovery after abdominal surgery[J]. Br J Surg 2008; 95: 1331-1338.[17] SHAW AD, BAGSHAW SM, GOLDSTEIN SL, et al. Major complications, mortality, and resource utilization after open abdominal surgery: 0.9% saline compared to Plasma-Lyte[J]. Ann Surg,2012,255: 821-829.[18] MCCLUSKEY SA, KARKOUTI K,WIJEYSUNDERA D, et al. Hyperchloremia after noncardiac surgery is independently associated with increased morbidity and mortality: a propensity-matched cohort study[J]. Anesth Analg,2013,117: 412-421.[19] LAMBERT E,CAREYS .Practice Guideline Recommendations on Perioperative fasting : A Systematic Review[J]. J Parenteral Enteral[J]Nutrition, 2016, 40(8):1158-1165.[20]NYGREN J , THACKER J, CARLI F,etal.Guidelines for Perioperative Care in Elective Rectal/Pelvic Surgery: Enhanced Recovery After Surgery (ERAS) Society Recommendations[J]. World J Surg,2013,37:285–305.[21] MORTENSENK,NILSSONM,SLIMK, et al. Consensus guidelines for enhanced recovery after gastrectomy: Enhanced Recovery After Surgery (ERAS?) Society recommendations[J].BriJ Surg,2014,101(10):1209-1229.[22]GUSTAFSSON UO, SCOTT MJ, SCHWENK W,etal.Guidelines for perioperative care in elective colonic surgery: enhanced recovery after surgery (eras) society recommendations[J]. World J Surg,2013, 37:259–284.[23] MELLOUL E,HüBNER M,SCOTT M,et al. Guidelines for Perioperative Care for Liver Surgery: Enhanced Recovery After Surgery (ERAS) Society Recommendations[J]. World J Surg,2016;40(10):1-16[24] JOHNS N, O』NEILL S, VENTHAM NT, et al. Clinical effectiveness of transversus abdominis plane (TAP) block in abdominal surgery: a systematic review and meta-analysis[J]. Colorectal Dis,2012,14: e635–e642.[25]YANNICK CERANTOLA, MASSIMO VALERIO, BEATA PERSSON, et al. Guidelines for perioperative care after radical cystectomy for bladder cancer: Enhanced Recovery After Surgery (ERAS) societyrecommendations[J]. Clinical Nutrition ,2013,32(6):879-887.[26]GAN TJ, DIEMUNSCH P, HABIB AS, et al. Consensus guidelines for the management of postoperative nausea and vomiting[J].AnesthAnalg, 2014 , 118(1): 85-113.[27] IVERS N, JAMTVEDT G, FLOTTORP S, et al. Audit and feedback: effects on professional practice and healthcare outcomes[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2012 (6): CD0002596[28] MALVIYA A, MARTIN K, HARPER I, et al. Enhanced recovery program for hip and knee replacement reduces death rate[J]. Acta Orthop,2011; 82:577-581.[29]江志偉, 李寧, 黎介壽. 快速康復外科的概念及臨床意義[J]. 中國實用外科雜誌,2007,27(2):131本刊投稿唯一途徑《現代泌尿外科雜誌》官網網址:http://jmurology.xjtu.edu.cn/編輯部電話:02982657054
推薦閱讀:

歷史上真實的周瑜和三國演義里都有哪些些不同?
起名時應避免使用哪些字?
求推薦暖心電影或書籍?
當人類的科技實現了全自動化,人類社會會發生什麼樣的改變?
為什麼說 60 歲看三國覺得劉備最厲害?

TAG:健康 | 醫學 | 中國 | 人文 | 學科 | 探索 | 實踐 | 泌尿外科 | 泌尿 | 加速 | 模式 |