腫瘤休眠，帶瘤生存

休眠療法：晚期癌症最佳治療方法

張亞歷

教授、主任醫師、博士生導師，國務院特津專家

南方醫科大學南方醫院消化疾病研究所

關於「帶瘤生存」的概念

癌症常被稱為「不治之症」，這是因為癌腫具有持續生長，侵襲轉移最終導致患者衰竭死亡的特性。換言之，若癌腫不能持續生長、不發生侵襲轉移，它就不會導致患者死亡。因此，體內發現腫瘤並不可怕，關鍵是不能任其持續生長，不發生侵襲轉移。許多所謂的良性腫瘤，一般只能緩慢增長，也可以體積很大，但不會發生侵襲轉移，這種患者我們都能泰然處之，患者生存幾年或幾十年常無問題。因此，如果我們有辦法將癌腫轉變為不活躍增長、不侵襲轉移的良性腫瘤，那麼即使體內有癌，也如同良性腫瘤一樣，可帶瘤生存，一般不會累及患者生命。南方醫科大學南方醫院消化內科張亞歷

正常細胞癌變是一個漫長過程

業已證明，癌細胞是由人體正常細胞突變而來，這是一個很漫長的變化過程，當很多癌細胞堆積在一起形成可以見到的腫塊，此時才在臨床上診斷患者已經患癌，所以在臨床診斷前，體內可能已經存在細胞的突變，癌細胞早已存在，只是對機體並無影響而已。臨床上所謂的早期癌或沒有侵襲轉移的癌腫，經過適當治療如外科切除，可以完全治癒。然而，這種治癒只是我們看不見癌細胞形成的腫塊罷了，其實即使在腫瘤早期階段，通過精細的檢查如RT-PCR我們仍能發現血液中微轉移的癌細胞，只是由於機體的免疫力，沒有適合生長的環境，這些癌細胞並不形成腫瘤。因此，癌症患者在其診斷前或治療後體內可能都存在癌細胞，但只要癌細胞不持續增長形成臨床可以檢測到的腫瘤，我們視這些患者已完全治癒，因此，癌症是一種慢性疾病，雖然體內癌細胞可能長期存在，雖然我們用精細的分子檢測方法可以在血液中發現這些癌細胞的蹤跡，但這並不重要，因為這些癌細胞如果沒有適合生長的環境和條件，它並不會無限制性生長造成對機體功能的損害。事實證明，這類所謂根治術後的患者很多可以長久象正常人一樣生活和工作。

早期癌腫可以完全「治癒」

目前，對於早期癌或未發生侵襲轉移的局灶性癌腫的治療基本已達到了共識，就是儘可能將腫瘤切除，達到所謂有根治。經病理證實癌細胞有淋巴管、血管浸潤或低分化可疑侵襲等所謂高危因素的患者，強調要輔助化療，以儘可能殺滅殘留的癌細胞，由於這類患者，已基本上消除了癌腫的威脅，此時即使一些正常組織的增殖細胞被錯殺，但不會造成雪上加霜的結果，多數患者可以獲得長久治癒。中晚期癌患者，雖不能象早期癌腫或良性腫瘤那樣將腫塊完全切除，但經過綜合治療部分患者也獲得了較好的療效。但總的治療效果仍不盡人意，部分患者送醫院後經不適當的治療反而病情更重。對於不能根治的腫瘤，目前在治療觀念上存在許多誤區，其中最大的誤區就是明明知道腫瘤已不可能從體內消除，但總是千方百計地應用各種各樣的方法去殺滅腫瘤，其結果，腫瘤並未清除，人體正常細胞卻遭受了滅頂之災，此時體內殘存的瘤細胞，在缺乏機體的免疫監控下變得異常活躍，可使病情驟然惡化。

晚期癌腫並不要求「腫塊縮小」

對於不能根治的腫瘤，不能象傳統方法那樣評價療效，追求腫瘤縮小，而是以延長患者生命，提高生存質量為目的。因此，在治療上，一方面要求保證機體的正常生命機能和良好免疫力；另一方面要促使腫瘤處於休眠或不活躍狀態，從而獲得患者帶瘤生存的機會。

事實證明，許多腫瘤患者，即使在腫瘤的晚期，經過適當治療，也可長期生存。惡性腫瘤引起死亡主要搶奪機體的營養、使患者衰竭；或破壞重要的器官組織引起出血或影響正常生理功能。癌細胞是無限增殖的細胞，需要大量的營養。過去一些錯誤的觀點認為可以將癌細胞餓死，所以不吃肉或其他營養物質。其實即使患者不吃不喝，癌細胞也會照樣搶奪機體的營養，結果受難的是正常的組織細胞，病人最終會消瘦衰竭而死亡。

「帶瘤生存」的基本條件

帶瘤生長的一個重要前提，是要求機體有正常的心理功能，其中最重要的是保證機體正常營養供給，不能因為有癌細胞的爭食而妨礙正常細胞代謝。癌症的任何一種治療或多或少都會給身體造成傷害，如果機體沒有充分的準備貿然進行創傷性的抗癌治療，容易使機體雪上加霜，甚至促進病情的惡化。只有經過充分準備的機體，才能在抗癌治療中發揮更佳療效。營養準備是機體抗癌所必需，常用的營養物質是蛋白質、脂肪，碳水化合物、維生素、微量元素等，要鼓勵患者多食，可少量多餐，食慾差者可配合一些助消化藥物，有條件者可靜脈給予蛋白、氨基酸和脂肪乳等。也可配合一些提高免疫力的藥物如胸腺肽、丙種球蛋白、香茹多糖等。此外，抗癌的心理準備也很重要，保持良好的心態，是機體發揮正常免疫功能的重要保證。要明確的讓患者明白，癌症無論是早期還是晚期都是可治的，癌症只是一種慢性疾病而已。所謂的癌症治好了，只是癌腫手術或其它治療用一般的臨床影像學檢查腫塊變小或消失而已，但癌細胞在診斷前和治療後可能有很長一段時間一直存在，只是在機體抗癌能力降低時才出現複發而已。對於晚期癌，所謂的癌症治不好只是臨床上沒能將影像學檢查看得見的腫塊消除而已。癌細胞也是正常細胞變的，如果不對機體造成損害，如無限制生長掠奪營養，侵襲重要臟器造成出血或妨礙器官功能(即所謂的惡性行為)，那麼即使機體有腫塊也不會對患者生命產生嚴重影響。所以治療癌症要有觀念上的變化，如果治療上不能消除腫塊，那麼就要面對它的存在，消除其惡性行為。有些人腹腔有幾公斤重的良性腫塊仍可生存數年或數十年，就是因為腫塊不惡而已。

機體正常的生理功能，特別是免疫功能，本身便可使癌細胞的惡性行為得到抑制，維護正常的臟器功能本身就是抗癌治療的重要環節。如果有較嚴重的併發症，如嚴重的肝硬化並發肝癌，或膽管癌並發嚴重的膽道感染，那麼首要的治療是針對肝硬化或感染的治療，而不是忙於治療腫瘤，因為併發症沒控制，就缺乏了帶瘤生存的基礎，機體就沒有能力扭轉癌細胞的惡性行為。此時即使有辦法如化療或中藥能將癌細胞大量殺滅，但這種不分好醜針對增殖活躍細胞的殺傷，勢必會使部分增殖活躍的正常臟器功能如骨髓造血、胃腸粘膜代謝，肝細胞功能等受到嚴重損傷，這也是少部分晚期癌症患者去醫院進行不恰當腫瘤治療反而會使病情加重的原因。

帶瘤生存的另一個前提是腫瘤休眠，也就是要消除腫瘤的惡性行為，使惡性腫瘤轉變為良性腫瘤，長期而只能緩慢生長。與體統的治療不同，其治療效果並不追求腫瘤體積的縮小，而是要求瘤細胞處於不活躍狀態。這些癌腫無論體積多大，只要不發生侵襲轉移就如同良性腫瘤只是一個佔位病變而已，並不足以對生命構成威脅。因此，患者要有良好的心態，正視機體腫塊的存在，只要其維持原狀、不活動、不進展，就是抗癌成功的標誌。

腫瘤休眠的方法

使腫瘤休眠的方法很多，與常規治療不同的是任何休眠治療都是要以保證機體正常細胞的安全為前提。目前一些減瘤姑息方法，並沒有休眠腫瘤的作用。如手術切除部分腫瘤雖能達到減瘤的目的，但因為其對活躍的癌細胞並抑殺作用，因此並不能使殘留的腫瘤休眠。加之外科手術對機體是一巨大創傷，可破壞機體帶瘤生存的條件，因此不能根治的腫瘤並不提倡手術減瘤。放射治療，也是一種減瘤，由於放射本身也可破壞正常細胞，因此要求低劑量，不間斷療程，療效並不追求瘤體的壞死消失，而是使放射後的癌細胞細胞處於被抑殺狀態，從而達到使腫瘤休眠的作用。

最常用的腫瘤休眠的方法是化療，但如傳統化療不同，並不要求通過化療使實體瘤減小或消失，而是適度的化療，使活躍生長和侵襲前沿的癌細胞得以遏止，使之處於不活躍狀態。業已證明，癌是一種基因疾病。人體的正常細胞是精子和卵子受精後，經過多次的反覆分裂增殖後，一部分細胞停止增殖，即進入了休眠狀態。調節這種增殖的是信號傳遞系統、凋亡、端粒等。癌是由於多基因異常，導致休眠的結構出現破綻而重新開始無限增殖狀態。而且獲得了血管新生能力和浸潤能力，惡性度更高並伴隨著致死性的轉移。因此癌的根本治療並非殺滅顯著生長的細胞，而是使之休眠，重新成為溫和不活躍的細胞。幾乎所有的化療葯並不能識別癌細胞而只是非特異地殺傷增殖迅速的細胞。因此，傳統的化療，對骨髓細胞、消化道粘膜、毛髮等增殖較快的的正常細胞也可殺傷，引起患者骨髓抑制、嘔吐、腹瀉、脫髮等副作用。通過提高藥物劑量、聯合用藥、反覆用藥等單純追求消滅腫瘤，常常在腫瘤沒有摧毀前，機體正常增殖活性的細胞已被摧毀，破壞了帶瘤生長的基本條件而出現了得不償失的結果。

適度化療與傳統的規範化療方案不同，強調的是個體化療方案，充分考慮患者的耐受程度和化療的毒副作用，這種適度化療可以是低劑量或不間斷療程，以抑制癌細胞使腫瘤不能迅速增長為原則，使腫瘤能原位休眠，為帶瘤生存創造條件。藥物的選擇上擬使用療效確切毒性較低的藥物，針對胃腸腺癌可選擇奧沙利鉑，鱗狀細胞癌選用紫杉醇、胰膽癌可選用吉西他濱等藥物。

分子靶向治療是癌休眠最有前景的治療手段。目前靶向治療藥物主要有單克隆抗體和小分子物質，前者通過和細胞、血管表面的受體或抗原結合抑制其下游信號傳導發揮作用；後者分子量比較小，可以直接進入細胞阻斷信號通路上各種酶的化而發揮抗腫瘤作用。抗表皮生長因子受體(EGFR)的單克隆抗體如西妥昔單抗(cetuximab, erbitux, C225)，是第一個上市的可抑制腫瘤生長、預防新生血管生成的重組人源化抗EGFR 的單克隆抗體,對正常組織細胞不發生影響。該葯2004 年獲得美國FDA 批准用於治療結腸癌, 2006年7月在中國上市。抗血管內皮生長因子(VEGF)單克隆抗體如貝伐單抗(avastin)是目前最有前景的一個重組人源化、人鼠嵌合抗VEGF的單克隆抗體, 可抑制內皮細胞增生和新生血管形成, 延緩腫瘤的生長和轉移。小分子EGFR酪氨酸激酶抑製劑如吉非替尼(gefitnib,易瑞沙)可降低癌組織中細胞外基質的合成起到防止腫瘤細胞遠處轉移作用。

此外，中醫藥治療因為強調了對腫瘤的抑殺和對機體調節的平衡，因此在腫瘤休眠的治療中也有很好的應用前景。

晚期癌症治療的關鍵點

1.正視腫瘤的存在，帶瘤長期生存

2. 足夠的機體抵抗力和營養支持，消除併發症，為帶瘤生長創造條件

3.個體化治療使腫瘤休眠，而不追求使腫瘤縮小或消失