治肝防癌「一生一試」應用合適策略最小化肝癌風險

06-23

2015年的全球癌症報告顯示，肝細胞癌（肝癌）在全球惡性腫瘤發病率中排第6位，2012年新發肝癌病例78.25萬例，死亡74.55萬例。每年新發的肝癌病例和死亡病例有50%以上發生在中國。在我國患者中由HBV感染引起的比例高達80%。乙型肝炎（HBV）持續感染是HBV相關肝癌發生、發展、複發的重要危險因素，更是肝癌患者死亡的危險因素。

儘管疫苗的出現和抗病毒治療的發展改善了病毒性肝炎的流行狀況，但近期在《柳葉刀》（lancet）發表的最新數據顯示，病毒性肝炎的疾病負擔仍很嚴峻，從1990-2013年，全球病毒性肝炎導致的急性感染、肝硬化、肝癌死亡人數上升了63%，在我國這樣的乙肝大國，選擇合適的策略，控制HBV感染、減少慢性乙型肝炎（CHB）導致的肝癌發生至關重要。

1國內外指南推薦降低肝癌發生率是CHB抗病毒治療的重要目的之一

延緩和減少肝癌發生是國內外指南推薦的CHB主要治療目標。我國《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）強調的CHB治療目標即為：最大限度地長期抑制HBV 複製，減輕肝細胞炎性壞死及肝纖維化，達到延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC 及其它併發症的發生，從而改善生活質量和延長生存時間。在綜合評估CHB患者疾病進展風險後應適時啟動抗病毒治療。

2長期抑制HBV 複製能降低肝癌風險，但仍顯著高於非複製期CHB患者

目前CHB的抗病毒藥物主要是長效干擾素和幾種核苷類似物（NA）。一些大型隊列研究顯示強效核苷類似物的應用能夠降低肝癌的發生風險。

一項歐洲研究顯示，應用恩替卡韋治療HBV的患者的肝癌風險有所降低，但非肝硬化患者和肝硬化患者的5年累計肝癌風險仍分別有2.1%和10.9%（Gut 2015,64:1289）。另有研究顯示，儘管接受了長期的NA治療達到完全應答（CR），但患者的肝癌風險仍顯著高於非複製期CHB患者（圖1）（Gut 2014,63:1943）。這提示，僅抑制HBV，即使其滴度已達到極低水平，對於降低肝癌風險來說也是不夠的。HBV引發肝癌的機制尚未完全清楚，但HBV感染可能只是肝癌發生的始作俑者，肝癌發生的分子機制可能涉及肝細胞內多種信號通路和基因表達的變化。即使HBV被完全抑制，肝癌仍有發生風險。

圖1 長期NA治療達到CR患者的肝癌風險仍顯著高於非複製期CHB患者

3如何最大程度降低肝癌風險？

近期一項研究表明，在經治CHB患者中，PEG-IFN-α2a治療較NA治療有更低的肝癌風險（P=0.011）（J Infect Dis 2016 ,213:966）。這可能與如下三方面的原因有關。

長效干擾素治療可達到持久免疫

歐洲肝臟研究學會（EASL）2016年會公布的NEPTUNE研究5年隨訪結果顯示，PEG-IFN有限療程的治療有42%~48%的患者維持了持久的HBeAg血清學轉換（J Hepatology 2016, 64: S425–S630. abstractFRI-148）（圖2）。我國《慢性乙型肝炎防治指南》（2015年版）指出，HBeAg 陽性患者，停葯後獲得持續的病毒學應答、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）復常，並伴有HBeAg 血清學轉換是滿意的終點。上述研究證實，長效干擾素治療有助於患者獲得持久的免疫、達到滿意的終點。

圖2 PegIFN治療患者HBeAg血清學轉換持久

干擾素具有抗腫瘤、抗增殖等作用

研究表明，長效干擾素PEG-IFN-α2a不僅在體外能夠抑制肝癌細胞的增殖，還能夠在肝癌細胞移植模型裸鼠中引發肝癌細胞凋亡（圖3）（PLoS One 2013,8:e83195）。因此，PEG-IFN-α2a可能是CHB患者更好的肝癌防治選擇。

圖3 PEG-IFN-α2a促進肝癌細胞凋亡

NA和干擾素對cccDNA的不同作用

我國《慢性乙型肝炎防治指南》提出的理想治療終點為停葯後獲得持久的HBsAg消失。歐洲肝臟研究學會（EASL）指南也指出，HBsAg清除即CHB臨床治癒，是理想的治療終點，實現停葯後持久HBsAg清除意味著CHB完全緩解，肝硬化、肝癌風險降低。而共價、閉合、環狀DNA（cccDNA）的存在是達到上述目標的主要障礙。

NA抗病毒治療作用於病毒複製環節，降低病毒載量，但不能抑制新感染細胞中cccDNA的從頭合成。干擾素是一種免疫調節劑，不僅能夠抑制病毒，還能夠降解cccDNA[ColdSpring HarbPerspect Med2015,5(4)]。臨床研究也證實，長效干擾素在清除HBsAg方面具有優勢：對於HBeAg陽性的CHB患者，PEG-IFN治療較恩替卡韋治療使HBsAg水平顯著下降；而在HBeAg陰性CHB患者，PEG-IFN治療也能顯著降低HBsAg水平，而恩替卡韋治療則未降低（J Hepatol 2011,54:449）。因此，長效干擾素治療有助於達到臨床治癒的更高CHB治療目標。

小結

我國是乙肝大國，大量CHB患者會進展為肝硬化甚至肝癌。對CHB患者進行規範化抗病毒治療，獲得並維持持久的HBeAg血清學轉換或HBsAg下降有助於降低肝癌發生風險。在抗病毒治療藥物中，長效干擾素在建立持久免疫、抗腫瘤和抗增殖及降低HBsAg、實現臨床治癒方面的綜合優勢提示其可能是一種更好降低肝癌風險的治療策略，也是一個值得關注的研究方向，期待未來在這方面能積累更多的臨床證據