深度好文！關於合理用藥9個敏感問題的問答

來源：醫脈通；作者：江蘇省宜興市第二人民醫院 陳衛春（轉載務必聯繫作者授權）

從9月10日到9月16日，是江蘇省「安全合理用藥服務周」，期間，江蘇省執業藥師協會、市食品藥品監管局將組織執業藥師深入社區，貼近群眾，面對面宣傳國家藥品監管法律法規知識、安全合理用藥科普知識等，進一步增強公眾的安全合理用藥意識和依法維權意識，不斷提升市民群眾安全合理用藥水平。那麼，怎樣才是安全合理用藥呢？醫生們的意見統一嗎，他們又有哪些困惑？

1、關於合理用藥

目前尚無一個公認明確的合理用藥定義。絕對合理用藥也是難以達到的，一般所指的合理用藥只是相對的。合理用藥是藥物治療學、臨床藥學與臨床藥理學追求的目標。

1951年的Doland醫學辭典還沒有合理用藥這個辭彙。20世紀80年代WHO提出合理用藥(Rational drug use)之前的70年代，就有以醫師為主體使用的合理治療或合理療法(Rational therapy)的概念。1976年版的Stedman醫學辭典對此的解釋是：「醫師基於對病症的正確解釋與掌握所用藥物的知識，對疾病是否用藥治療做出計劃安排；如果有必要用藥，就正確地選用藥物，以正確途徑、正確時間間隔與療程給葯；此外，還必須注意環境、遺傳、疾病的影響因素」。可見，推行合理用藥制度是醫療實踐經過長期的成功與失誤，經過藥學大發展與對藥品兩重性特別是藥品不良反應(不良事件)嚴重性的深刻認識而取得的進步。

合理用藥(Rational Use Drug，RUD)是1985年由世界衛生組織(WHO)在東非國家肯亞首都內羅畢召開國際合理用藥專家會議提出。「合理用藥要求患者接受的藥物適合其臨床的需要，藥物劑量應符合患者的個體化要求，療程適當，藥物對患者及其社區內為最低廉」。對合理用藥的要求是：對症開藥，供葯適時，價格低廉，配藥準確，以及劑量、用藥間隔和時間均正確無誤，藥品必須有效，質量合格，安全無害。

1997年修訂後的合理用藥定義是指「安全、有效、經濟」地使用藥品。

（1）安全性：安全性是合理用藥的基本前提，用藥權衡利弊，風險和效益，使患者承受最小的風險，獲得最大的治療效果，直接體現了對患者和公眾切身利益的保護。要重視用藥教育，使患者了解藥品有兩重性，治療有一定風險。

（2）有效性：有效性是用藥的首要目標，是針對患者的病症，正確地選用適宜的藥物。受科學水平限制，有的僅減輕和緩解病情，達到醫患可接受用藥目標。用藥預期目的分別為：根除病源治癒疾病；延緩疾病進程；緩解臨床癥狀；預防疾病發生；避免某種不良反應的發生；調節人的生理功能。常用判斷指標有治癒率、顯效率、好轉率、無效率。

（3）經濟性：經濟性是指按療程用藥的效果與投入的時間、精力、費用、成本相比儘可能低廉，強調以儘可能低的治療成本取得儘可能大的治療效益，降低社會保障和患者的經濟負擔。但對經濟性不能理解為價格最低的藥品。

（4）合理用藥除了WHO明確的安全、有效、經濟三大要素之外，還可加上美國學者特彆強調的處方正確性(適當性)要素。

正確性：是選用正確(Right)的藥品，以正確(Right)的劑量，在正確(Right)的時間，經正確(Right)的途徑，給予正確(Right)的患者，使用正確(Right)的療程，達到正確(Right)的治療目標，這樣的葯療才算圓滿(All Right)。

適當抗菌葯治療的定義

2005年《美國胸科學會（ＡＴＳ）／美國感染病學會（ＩＤＳＡ）的醫院獲得性肺炎治療指南》對適當抗菌葯治療做了新定義，適當治療包括以下4個方面：

1、選擇正確抗菌藥物，即病原菌敏感的抗菌葯；

2、使用最佳劑量；

3、給葯途徑正確，確保藥物滲透感染部位；

4、必要時聯合用藥。

只有同時滿足上述4個條件，才是適當治療。

也有專家提出適當治療的3D原則：藥物（Drug），劑量（Does），給葯間隔（Duration），即早期診斷、早期足量、給與恰當藥物是提高臨床轉歸的關鍵。

WHO1997年修訂的合理用藥標準是：

（1）藥品正確；

（2）符合適應症；

（3）療效、安全性、適應症、價格可承受性對病人適宜；

（4）劑量、用法和療程妥當；

（5）對病人沒有禁忌症，可預見的副作用；

（6）調配無誤並提供適當的用藥信息；

（7）依從性良好，即安全、有效、經濟、適當地使用藥物。

自2007年5月1日起施行的《處方管理辦法》第四條規定：「醫師開具處方和藥師調劑處方應遵循安全、有效、經濟的原則。」

自2011年3月1日起施行的《醫療機構葯事管理規定》中將合理用藥的定義概括為：「安全、有效、經濟」6個字。

合理用藥中應強調開處方葯合理性：

1）適宜的適應證：選用藥物與診斷相符合是最佳方案；

2）適宜的藥物：符合合理用藥原則；

3）適宜的患者：選用藥品無禁忌症ADR儘可能小；

4）適宜的信息：提供與其疾病和用藥相關正確、重要和清楚的信息；

5）適宜的監測：監測用藥後預期或可能發生意外藥物效應和對策預案。

抗菌葯合理用藥——科學、規範、個體化給葯

合理用藥是一個涉及面廣，難度高的複雜性工作。藥物品種在隨著醫藥科學的發展而迅速增加，現在國內常用的處方藥物已達7000種之多。要熟練掌握有關知識，需要全體醫務人員刻苦勤奮，終生努力學習。當然，信息化技術的應用也是促進醫療機構與患者合理用藥的重要方法，如醫院信息系統(HIS)、處方自動監測系統(PASS)、合理用藥信息網路發布平台等。

2、關於臨床用藥參考資料

衛生部、國家中醫藥管理局、總後勤部衛生部聯合頒布，於2011年3月1日起施行的《醫療機構葯事管理規定》第十七條醫療機構應當建立由醫師、臨床藥師和護士組成的臨床治療團隊，開展臨床合理用藥工作。

第十八條醫療機構應當遵循有關藥物臨床應用指導原則、臨床路徑、臨床診療指南和藥品說明書等合理使用藥物；對醫師處方、用藥醫囑的適宜性進行審核。

依法執業，規範行醫是對醫務工作者的基本要求。要做到合理用藥，醫務工作者就必須熟悉相關法律、法規、政策與方法。如《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國藥典》、《處方管理辦法》、《醫療機構葯事管理規定》、《關於加強全國合理用藥監測工作的通知》等；掌握醫藥衛生相關專業知識與指導信息，了解最新合理用藥信息和實施合理用藥的專業知識，如藥品說明書、《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》、《中國國家處方集》、《國家基本藥物臨床應用指南》、《中國醫師藥師臨床用藥指南》等。

為了推進抗菌藥物合理應用工作，2004年衛生部、國家中醫藥管理局、總後衛生部聯合下發了《抗菌藥物臨床應用指導原則》，規範醫師的用藥行為。2008年8月，為進一步推進抗菌藥物合理應用工作，給醫療機構和醫務人員在抗菌藥物臨床應用中提供更加明確和細緻的指導，衛生部委託衛生部醫院管理研究所葯事管理研究部和中國醫院協會葯事管理委員會組織全國各相關領域專家，編寫了《抗菌藥物臨床合理應用》（星火計劃培訓教材 王愛霞主編。抗菌藥物臨床合理應用。人民衛生出版社，2008年8月）。

該書前言中明確指出「通過《抗菌藥物臨床應用指導原則》了解每一種抗菌藥物的作用和不良反應以及其日劑量是多少。選用的抗菌藥物必須是對疾病的病原是敏感的，劑量也必須是足夠的，否則劑量不足同樣影響效果，理由是抗菌藥物的血濃度必須高於細菌的最低抑菌濃度，低於這個濃度就不能達到殺菌或抑菌的目的。推測該細菌對所用抗菌藥物是否敏感，可根據國內外參考書和文獻報道，更應該根據本地區細菌敏感和耐葯的流行病史；劑量應根據藥品說明書，另外參考近期出版的藥物學等書刊以及本教材。」

陳新謙等主編的《新編藥物學》（人民衛生出版社，2007年1月第十六版），在版權頁一直有醒目的「敬請注意」鄭重地建議讀者：「在應用這些資料時，再以其他來源的資料進行確認，特別是對於藥物的適應證、禁忌證、用法和用量，需遵循有關法規和標準以及藥品包裝中的說明書。」

為最大限度規避用藥風險，臨床合理用藥應遵循循證醫學的證據級別，同時，也應該從法律角度對臨床用藥參考資料證據的強弱進行考慮，遵循由強而弱的原則，這就是藥品說明書、《中華人民共和國藥典用藥須知》、教科書、規範指南、經典參考書、一般參考書、權威雜誌、專家意見、個人經驗等次序。臨床用藥講究因人而異、個體化，但這不是有些醫生處方用藥隨意性的借口，前提是必須遵守合理用藥規則，在規則允許的範圍內靈活應用自由裁量。

3、關於醫師開具處方的依據和藥品說明書在合理用藥中的法律地位

2007年5月1日起施行的《處方管理辦法》第四條規定：「醫師開具處方和藥師調劑處方應遵循安全、有效、經濟的原則。」

第十四條醫師應當根據醫療、預防、保健需要，按照診療規範、藥品說明書中的藥品適應證、藥理作用、用法、用量、禁忌、不良反應和注意事項等開具處方。

開具醫療用毒性藥品、放射性藥品的處方應當嚴格遵守有關法律、法規和規章的規定。

2006年6月1日起施行《藥品說明書和標籤管理規定》第九條　藥品說明書應當包含藥品安全性、有效性的重要科學數據、結論和信息，用以指導安全、合理使用藥品。

2005年10月13日國家食品藥品監督管理局（SFDA）印發《關於進一步規範藥品說明書處罰行為的通知》，明確規定凡有關藥品說明書的執法行為和處罰決定，應以國家藥品監督管理部門批准和各省、自治區、直轄市藥品監督管理部門備案、審核登記的藥品說明書為執法和處罰依據。

藥品說明書的內容是法定的。《藥品管理法》詳細說明了藥品說明書或者標籤的內容。藥品說明書不僅具有技術的嚴謹性，而且具有法律的嚴肅性。藥品說明書是發生葯事爭議、醫療糾紛打官司的法庭證據。藥品說明書是載明藥品的重要信息的法定文件，是選用藥品的法定指南。藥品說明書能提供用藥信息，是醫務人員、患者了解藥品的重要途徑。藥品說明書是經國家食品藥品監督管理局核准後由藥品生產企業提供的包含藥品安全性、有效性的重要科學數據、結論和信息，用以指導安全、合理使用藥品的技術性資料。

藥品說明書上所載內容因經過權力機關的審核批准程序而獲得了相應的法律地位，成為臨床合法用藥的公開的具有法律意義的指導文件。藥典臨床用藥須知的法律地位處於藥品說明書之下。權威參考資料、期刊文獻本身並沒有法律效力，只是在其他法定依據不存在或無法做出客觀判斷的前提下的一種考量因素。這些資料只有經過一定的法定程序後才能使之合法化。

4、關於超說明書用藥

從法律意義看，如果沒有充分的證據證明超出藥物說明書註明的適應症用藥的合理性和安全性，一旦發生藥物引起的不良反應且對患者造成損害，而醫師又不能證明用藥後發生的不良反應與該藥物無關時，醫師的這種醫療行為應該屬於違反醫療常規，屬於醫療事故定義的範圍，是不受法律保護的。相反，如果醫師嚴格按照藥物說明書註明的適應症用藥，即使引起了某些不良後果，藥廠也會對此負主要責任。

但是，說明書不可能窮盡藥物的所有適應症和用法，臨床醫生只會根據說明書用藥也絕對不會成為一個水平高的臨床醫生，因此，法律並無明文規定醫生只能根據說明書用藥，禁止超說明書用藥，而臨床中也確實存在超說明書用法。但我們必須非常清楚地意識到超說明書用藥中可能存在的各種風險，尋找用藥的合法性，規範超說明書用藥行為。這是從法律的角度保障患者的權益，在發生醫療糾紛時，最終也是保障醫生的合法權益。

藥品說明書是醫師開處方和藥師審核處方的最重要依據，超說明書用藥是臨床醫學在探索中不斷前進，導致在藥物使用中不斷有新的發現和經驗積累的結果。超說明書用藥不是盲目和隨意的，如果超說明書用藥是根據合理的科學理論、行業共識、用藥指南、專家意見和臨床循證醫學試驗獲得的，那麼就是合理的。可通過召開處方點評會形式，由專家組對有質疑的處方進行醫師與藥師的答辯並最終評價是否合理。同時此種用藥方案需要在本醫療機構相關部門備案，且醫師在為患者開具處方時需做好知情同意工作，須將超說明書用藥的醫學依據、治療利益、可能風險等告知患者並徵得同意，以避免發生醫療糾紛。如果一個藥物是第一次超適應症使用，那麼，應屬於臨床研究的範圍，是需要嚴格審批的。

5、關於臨床指南、參考文獻的局限性

超說明書用藥的相關信息可能來自醫學文獻、教科書和藥物手冊。這些醫學文獻有一些共有的特點即先進性，更新及時。以美國國立癌症協作組織網（NCCN）各種腫瘤的臨床實踐指南為例，每年都會有新的版本頒布，深受臨床醫師歡迎。但是從另外一個角度考慮，「每年更新」即意味著更新前知識的不正確性；也就是說自我更新的前提是對需要更新的知識的自我否定，最新的醫學文獻在承載最先進知識的同時，也意味著部分知識的不安全性。因此NCCN各個版本的臨床指南都會特別聲明：僅供參考，不具備法律效力。如果完全以這些知識來規定臨床實踐，是不可取的。如果以最新的臨床指南、參考文獻來作為超說明書用藥的依據，法律上是站不住腳的。

6、急性上呼吸道感染不可以使用抗菌藥物嗎？

不能一概而論，應具體分析。急性上呼吸道感染為包括鼻腔、咽或喉部急性炎症的概稱，70%～80%由病毒引起，少數為細菌感染或在病毒感染基礎上繼發細菌感染。普通感冒無需使用抗菌藥物，除非有白細胞升高、咽部膿苔、咳黃痰和流鼻涕等細菌感染證據，可經驗性使用抗菌藥物（內科學第7版）。病毒感染者不需使用抗菌藥物，少數細菌性感染者，可予抗菌治療。急性細菌性咽炎及扁桃體炎的病原菌主要為溶血性鏈球菌，首選抗菌素治療（中華醫學會?抗菌藥物臨床應用指導原則?）。

7、β-內醯胺類和大環內酯類可以聯合應用嗎？

可以聯合應用。中華醫學會呼吸病學會及多個歐美治療指南均推薦β-內醯胺類加大環內酯類作為社區獲得性肺炎經驗治療的一線方案（中華醫學會?抗菌藥物臨床應用指導原則?）。

β-內醯胺類屬繁殖期殺菌劑，大環內酯類屬快效抑菌劑，傳統觀點認為聯合用藥時，後者迅速阻斷細菌蛋白質的合成，致細菌生長處於靜止狀態，細菌合成細胞壁的過程停止，而繁殖期殺菌劑的作用原理就是影響細菌細胞壁的合成而其殺菌作用，故兩者合用快效抑菌劑可能降低前者的殺菌作用，影響前者的療效，主張避免將這兩類藥物聯合使用。

近年來該觀點已受到普遍質疑，越來越多的臨床研究資料支持兩類藥物的聯合應用。如果

①按傳統理論再推論：如果感染菌對兩種抗生素均敏感，則快效抑菌劑肯定降低繁殖期殺菌劑的療效。但這並不意味著會降低整體療效。既然細菌已被快速抑制，感染將很快得到控制，根本用不著繁殖期殺菌劑來控制感染了。這種情況的弊端僅是浪費繁殖期殺菌劑這種葯源而已；如果快效抑菌劑的劑量小，不足以全部抑制細菌，未被抑制的細菌會繼續繁殖，這時合用的繁殖期殺菌劑將是十分及時的補充；如果感染菌只對繁殖期殺菌劑敏感，而對快效抑菌劑耐葯，兩者互無影響，細菌將被繁殖期殺菌劑控制，同樣不會降低療效。在沒有得到細菌培養和葯敏試驗報告前，這種有浪費葯源之嫌的聯合用藥是相對合理的。

②傳統觀點來自體外特定的實驗條件下進行的，與人體內情況有很大不同。例如，所使用的劑量，β-內醯胺類臨床用量很大，遠高於體外試驗濃度。再如兩者體內分布情況不同，大環內酯類在肺組織的濃度遠大於其血濃度，而β-內醯胺類正好相反。大環內酯類抗生素如阿奇黴素能在吞噬細胞內聚集，吞噬細胞在向炎症部位遷移過程中阿奇黴素可以從吞噬細胞中釋放出來，在感染部位達到較高濃度而起到更好的抗菌作用。

③兩者作用部位不同。研究表明，β-內醯胺類主要在細胞外液中發揮抗菌作用，進入細胞內較少，一般不適於用來殺滅細胞內細菌，而大環內酯類在各類細胞內都有明顯蓄積，細胞內濃度較高，可用於殺滅細胞內的細菌。

④大環內酯類抗生素可以抑制細菌生物被膜的形成，清除細菌生物被膜的細菌，當生物被膜被大環內酯類抗生素破壞後，β-內醯胺類抗生素就能發揮其強大的殺菌作用而將細菌清除，兩者聯合相得益彰。

⑤大環內酯類抗生素對免疫系統有調節作用，具有促進細胞免疫的功能，如促進網狀內皮細胞增生、增加自然殺傷細胞活性、促進巨噬細胞吞噬，還可提高多形核細胞的趨化性。大環內酯類還有一些非抗菌作用，如抑制氣道黏液分泌。

⑥目前認為，β-內醯胺類和大環內酯類聯合使用，可擴大抗菌譜、降低耐藥性，可以更好地治療混合感染、難治性感染等，特別是對於COPD引起的感染、HP感染、CAP等的治療能起到良好的效果。兩者合用時可先給殺菌劑，後給抑菌劑，間隔2小時以上。

8、發熱病因不明者、急性腹痛病因不明者不可以使用抗生素嗎？

如果要求以細菌培養和藥物敏感試驗作為參考來用抗菌藥物是不現實的，也是不可能的。何況血培養陽性率一般在10%左右。無論是發熱病因不明者，還是急性腹痛病因不明者，查找病因始終是主要問題。這就要求臨床醫師一定要詳細採集完整病史（包括主訴、現病史、過去史、傳染病史、婚姻史、生育史、當地流行病史等）、完整全面仔細全身體格檢查，掌握第一手資料，在此基礎上選擇合理的實驗室與輔助檢查。然後根據臨床癥狀、體檢和基本實驗室檢查結果判斷是否存在感染，如有感染應估計在哪個部位，可能是哪種細菌引起，再選擇抗菌藥物。

在我們基層醫院，在決定是否應用抗菌藥物之前，必須有血常規【細菌感染WBC增高，中性粒細胞增高，病毒感染WBC不高或者減低，淋巴細胞增高】、C-反應蛋白（CRP）或血清降鈣素原（PCT）【在嚴重細菌感染（2-3小時後）早期即可升高，因此具有早期診斷價值】的測定。這是最基本的要求，也是醫生選擇使用抗菌藥物的依據。如果僅僅依據病史和體檢，而不做最基本的細菌與病毒感染的初步判斷，就經驗用抗菌藥物，這是不被允許的，也是違反《抗菌藥物臨床應用指導原則》的。

9、血培養和臨床反應不一致以誰為準

所謂正確合理應用抗菌藥物主要依據是看臨床反應，如微生物室報告患者血培養為肺炎克雷伯桿菌對頭孢他啶是敏感的，但臨床應用頭孢他啶1g q6h靜脈滴注連續使用3天，患者體溫及一般臨床癥狀均不見好轉，是繼續用還是換藥？答案是應該換藥。理由是如果克雷伯桿菌對某種抗菌藥物敏感，則48小時後80%細菌就被清除，通常用藥72小時不見好，則說明該抗菌藥物效果不顯著，應該換藥。

如果微生物室報告肺炎克雷伯桿菌對頭孢他啶耐葯，而臨床用頭孢他啶後，體溫及臨床癥狀明顯好轉，要不要換藥？答案是不換。理由是臨床有明顯好轉，也就是說臨床根據病人用藥後的反應來決定，比較客觀。(摘自王愛霞主編 抗菌藥物臨床合理應用 人民衛生出版社，2008.8)

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