4月29日 大眾科技報

2007年03月13日這是一個古老的夢想：秦始皇派人東渡求取長生不老之葯，漢武帝、唐太宗和歷代皇親國戚、達官貴人夢想長生不老，可惜「金丹一粒誤先生」，「荒冢一堆草沒了」； 現代社會競爭激烈：學生長期處於緊張狀態；知識分子長期透支體能；白領人群長期高速運轉忙於創業；太多人為了家庭基本生活來源疲於奔命；大量人群長期處於「亞健康」狀態的危險邊緣……人類遠離疾病不是夢想——美籍華人科學家、淮北輝克藥業技術總監朱作霖博士談「氧化應激」和疾病防治（下篇）文/本報記者 吳紅雅 　圖/霍蓓蓓1 分泌失調 糖尿引起併發症據統計：因糖尿病而導致失明者比一般人多10～23 倍；壞疽和截肢比一般人多20 倍；腎功能衰竭比一般人多17 倍；冠心病、中風比一般人多2～3 倍；猝死比一般人多 3～8 倍；世界衛生組織呼籲：儘早治療糖尿病,減少併發症至關重要！由此及彼，記者問：「博士，糖尿病併發症是怎麼引發的？」「糖尿病因患者的糖大量從尿中排出，出現多飲、多尿、多食、消瘦、頭暈、乏力等癥狀，真正危害是體內重要物質缺乏造成整個內分泌系統紊亂，引起全身各種嚴重的急、慢性併發症，威脅身體健康和生命。整個內分泌系統紊亂日積月累，是造成患者日後致殘、生活質量下降、喪生的主要原因。病變侵犯血管、神經、皮膚和晶狀體。微血管病變是糖尿病特異的改變，特點是毛細血管基底膜增厚；病變侵犯視網膜，則導致糖尿病視網膜病變，視力下降和失明；侵犯腎臟則造成糖尿病腎病、蛋白尿、尿毒症、腎乳頭壞死；侵犯心臟則造成糖尿病心肌病、頑固心力衰竭、心律失常，易致心臟驟停；糖尿病人冠心病發病率較正常人群高2～3倍以上，腦血管意外及四肢壞疽也較多；此外，糖尿病病人對細菌、結核桿菌、真菌等感染的抵抗力較低，泌尿、呼吸系統感染及敗血症的發生機會較多；糖尿病神經病變可影響周圍神經和植物神經，也可有顱神經損害；感覺神經病變造成四肢遠端麻木、刺痛，肢端感覺減退,易受外傷,發生糖尿病骨關節痛和下肢潰瘍、壞疽；運動神經病變有眼瞼下垂、眼球活動受限、面神經麻痹等；自主神經病變有心動過速、出□障礙、位置性低血壓、便秘、腹瀉、陽痿、尿失禁、尿瀦留等。血糖正常化有助於防止和延緩神經病變的發展。」中國5000萬已經確診、3000萬未及時治療的糖尿病患者數字實在太龐大了！2 氧化阻抗 肝胰代謝亂了套「究竟是什麼原因導致糖尿病發生的呢？」記者於心不甘。朱博士凝思結想，彷彿看見人體內無聲搏鬥，稍後他說：「氧化應激導致糖尿病的發病機制，大致是使患者產生胰島素阻抗，並造成胰腺的β細胞損傷，引起血糖明顯升高，直至出現糖尿病臨床癥狀，這可能和胰腺內抗氧化的酶濃度過低有關。美國懷俄明州大學的Dong F、Fang CX等在去年4月德國《糖尿病雜誌》上發表的一項研究表明，氧化應激可造成胰島素阻抗，而胰島素阻抗反過來明顯的升高體內的氧化應激。現在，陸續公布的研究表明：血液中的丙二醛、非對稱性二甲基精氨酸和尿液中的8-異前列腺素，是糖尿病性心腦血管病的氧化應激標示物；血液中的硫氧還原蛋白、癸烯醌、硝基酪氨酸和γ-谷氨醯轉肽酶是血糖升高的氧化應激標示物；尿液中的8-羥基脫氧鳥苷是糖尿病慢性腎病變和視網膜病變的氧化應激標示物；血液中的膽固醇氧化物是Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病的氧化應激標示物。這些氧化應激標示物含量一般均可以通過高效液相色譜儀來測定。」「只要能找到箭靶，何愁無的放矢？」記者暗想。「研究表明，糖尿病是體內胰島素絕對不足或相對不足及靶細胞對胰島素敏感性降低，或患者產生的胰島素本身存在結構上的缺陷而引起糖、脂肪和蛋白質代謝紊亂的慢性疾病。近年來的研究進一步提示，胰腺的β細胞受損而導致的胰島素狀態異常，以及肝功能異常導致肝糖原合成速度減慢或肝糖原分解加快是發生糖尿病的兩大主因，其中，胰腺β細胞受損的主要原因是氧化應激所造成的。澳大利亞研究人員CooperME等在去年3月《高血壓雜誌》公布的一項研究顯示，對高血壓伴糖尿病患者而言，降低患者體內的氧化應激可明顯改善其胰腺的β細胞結構和功能。」這不有點「只欠東風」了嗎？3 各有所長 中西醫藥有成效「傳統的糖尿病如何治療呢？」記者覺得前人應該有所建樹。朱博士點點頭：「中醫認為，糖尿病是人體腎精先天不足和後天失養以及其他環境因素共同作用下形成的。先天不足來源於遺傳；後天失養包括五臟六腑的氣化功能和內生邪實對人體臟器的破壞造成人體內環境失調；還有外在環境、飲食、精神因素對人體各組織的影響破壞，引起功能低下、免疫低下、代謝失常、內分泌失調和臟腑氣血失調。中醫新理論對糖尿病採取『上消潤肺，中消清胃，下消補腎，標本兼治 』原則，治標固本，平衡陰陽，調節臟腑，滋陰補腎，生津止渴，健脾益氣，改善周身血液循環，催化胰島受體與穿透氧化膜，促進胰島素分泌，降低血糖綜合進行治療，有一定獨到之處。傳統治療有合理飲食和西藥治療：肥胖者要限制熱量，減輕體重；消瘦者及兒童要有足夠的熱量以恢復理想的體重或保證正常的生長、發育；用魚、雞、鴨、豆製品代替豬肉、牛肉為主要蛋白質來源，可減少飽和脂肪酸含量；限制精製糖和單糖，有利於減少高蛋白血症和動脈硬化的發生；粗糧和蔬菜含較多纖維素，可延緩糖和脂肪的吸收。口服降血糖藥物主要有幾類。如甲苯磺丁脲、氯苯磺醯丙脲、優降糖等，主要作用是促進胰腺β細胞分泌胰島素，增加胰島素與受體的結合，對用胰島素治療者，肝、腎功能不佳和老年病人要慎用。雙胍類葯的主要作用是阻礙腸道吸收營養物質，減少肝糖原異生作用，促使胰島素與受體結合，適用於肥胖糖尿病患者，與磺醯脲類或胰島素合用有協同作用。傳統治療無法解決高氧化應激阻抗，僅僅減輕了病症延緩並發而已。」他的話不假，記者從沒有聽到過徹底治癒糖尿病的案例。4 幾多降糖 氧化應激照樣高博士有些感慨：「現在全球治療糖尿病的無非是促進胰島素分泌的藥物、胰島素及其替代物、胰島素增敏藥物等。均是通過降糖來治療糖尿病，存在一定的不良反應。使用這些藥物進行強化治療，患者產生糖尿病併發症的各種疾病發病率可減少39%～76%，但患者胰腺的β細胞受損和肝功能異常卻極少得到改善，多數情況下還受到進一步損傷。另外的研究結果顯示，變動的血糖水平對患者機體的損害，比恆定的高血糖水平造成的損害大。當前臨床上使用的降糖葯沒有顯示有降低氧化應激的功能。前年美國禮來公司和Amylin公司合作開發出的胰高血糖素樣肽-1激動劑衍生物,可以模擬人體內自然分泌的激素來調節血糖水平，並且還有助於患者恢復對β細胞的第一時相分泌（第一時相分泌是由攝取食物而引發的胰島素分泌，Ⅱ型糖尿病患者通常在患病初期就已經喪失了這種能力），它顯示出了一定的類似維生素修復胰腺的功能。如果能長期有效控制血糖，能延緩慢性併發症發生和發展, 但是無法解決內分泌系統紊亂本源。」他情緒有些波動，「因此，合理而妥善治療糖尿病的方法應是在降低患者血糖水平的同時，控制糖尿病患者體內的氧化應激水平使之處於正常狀態，並對糖尿病患者的胰腺進行適當修復。現有研究表明，降低機體的氧化應激可能是目前預防和治療糖尿病及其併發症的最有效方法。」5 開發新葯 有效組合小分子記者直截了當問：「『氧化應激』只是狀態，有效防治從哪裡入手呢？」博士也開門見山回答：「使用降糖葯控制血糖並沒有得到妥善治療糖尿病，因為產生糖尿病的兩大直接主因胰腺的beta-細胞受損和肝功能異常沒有得到真正解決。在降糖藥物的作用下，氧化應激水平往往是升高的，患者身體受到了進一步的損傷，最終發展為糖尿病慢性併發症，即使是胰島素，也不能改善患者體內的氧化應激狀態。所以對於糖尿病來說，妥善的治療方法是在控制血糖的同時，降低患者體內的氧化應激水平。中國專利CN200510062588.4和國際專利PCT/CN2005/001555，報道了世界上首個以氧化應激理論為指導，使用食物和人體內常見的小分子化合物為有效組分，如維生素E、維生素C和硫辛酸等；也有微量元素如鋅、釩和硒等，通過有效配比製備出高效預防糖尿病慢性併發症和協助治療糖尿病的產品。」記者不懂就問，「這和那些廣告宣傳的微量元素產品有什麼區別？」朱博士微微一笑，「專利產品使用針對糖尿病配比的小分子化合物。對這產品必須要說明的是：有人一看到配方中出現維生素和礦物質，就以為使用複合維生素就能達到降低高氧化應激的目的，這是非常有害的。糖尿病慢性併發症患者體內的銅鐵微量元素含量明顯升高，而高銅微量元素是造成糖尿病心臟病變的重要原因；微量元素鎳也已經被確認會造成高血糖；對於糖尿病患者來說，由於他們易患腎結石，所以對糖尿病患者要慎補鈣。另外，糖尿病患者體內磷元素不缺乏，而體內磷元素含量如偏高，就增大糖尿病患者產生冠狀動脈疾病的風險，複合維生素對糖尿病患者是不適合的。」6 天生我物 天然具有抗氧化記者徵詢意見：「能給廣大群眾介紹一下有關情況嗎？」「國內外研究結果還顯示，對於糖尿病患者來說，體內對抗氧化應激的物質既有小分子化合物如維生素E、維生素C和硫辛酸等，也有微量元素如鋅、釩和硒等；還包括大分子蛋白質，如谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶、超氧化物歧化酶和谷胱苷肽還原酶等。但與健康人相比，糖尿病患者體內這些物質含量明顯偏低。」博士娓娓道來，「紐西蘭科研人員2004年9月發表的臨床試驗結果表明：維生素E通過降低氧化應激，能夠提高胰島素的活性和增強肝臟的功能。此前研究還闡明了維生素E是肝細胞生長的重要保護因子之一；硒對血糖的調節作用與胰島素相似，其作用方式包括糖解作用、磷酸五碳糖代謝途徑和脂肪酸的合成過程。2001年美國醫學協會期刊上發表的研究結果顯示：葉酸和維生素B12能有效地預防和治療糖尿病心腦血管病變；美國哈佛醫學院2003年公布的研究表明， 8.5萬女性糖尿病患者16年的臨床試驗中發現，每日使用400毫克或以上維生素C，其發生致命和非致命性冠心病的幾率大大降低，證明維生素C有預防和治療糖尿病腎病變和心腦血管病變效果。硫辛酸是目前人類所知的天然抗氧化劑中效果最強的一種。研究證明它可刺激患者血液中維生素C、總谷胱甘肽、總硫化物濃度增加，改善T4/T8淋巴細胞比例，從而降低氧化應激，有助於防止心臟病發生，並可提高血液中胰島素的作用及降低血糖，還可預防糖尿病性白內障的發生。另外的研究表明，口服L-精氨酸能改善Ⅱ型糖尿病患者的內皮細胞擴張功能。維生素H、B族維生素和葉黃素等的抗氧化功效也都有科研數據的支持。所述的有效成分單獨使用時，它們無法起到控制血糖、預防和治療糖尿病慢性併發症的作用。利用我國傳統中藥的復方理論和方法，使多靶向治療糖尿病的目標成為可能。」7 辯證思考 治療原理多靶向聽說中醫理論與「氧化應激」理論結合，記者為之一振。博士讚歎道：「中國醫藥學是偉大的寶庫，從傳說神農嘗百草開始，中華民族就開始對人體和藥物進行研究，中醫把人放在大自然里來考察人體疾病和自然的關係，創造了精闢的醫藥辯證法，幾千年來積累了取之不盡、用之不竭的財富。八綱辯證運用陰陽、表裡、寒熱、虛實理念，對病徵進行分析歸納，表裡辨病徵部位和病勢深淺；寒熱辨病徵性質；虛實辨邪正盛衰；為施治的核心理論和基本方法；在病因辨證中，中醫運用病因病機理論，通過望、聞、診、切診斷所得的臨床資料進行分析，推求發病原因，用藥時根據致病特點，分析判斷病症主次緩急特點，採取「君臣佐使」藥理復方配製，辯證施治。中醫病徵β研究現已深入到細胞分子水平。人們已發現寒證、熱證、虛證、實證在中樞神經植物神經、基礎代謝、免疫功能、血生化反應、微量元素含量和病理形態等方面有一定變化及差別，逐漸與國際醫藥學接軌。隨著國際社會對東方文化深入研究，相信中國醫藥學最終要被國際醫藥學接受，並且將大放異彩。」「中醫理論對於小分子組合有什麼指導意義？」記者也進入了狀態。「復方製劑技術是中醫學中經過上千年形成的非常有效的新藥品製備方法。美國學者運用中藥復方原理，採用多靶向治療。基於大量臨床試驗結果，結合小分子化合物和微量元素具有不同的療效，對多種抗氧化物質進行組合而開發出的復方製劑已經申報包括我國在內的全球專利保護。動物和體外實驗已經顯示出積極的抗氧化和修復胰腺β細胞的效果；有效成分在復方製劑中的協同作用能力遠遠高於各自單獨使用的效果；初步臨床試驗顯示，復方製劑與現有降糖藥物之間沒有不良交叉作用。這種綜合多種天然抗氧化物質的新葯研究方式也提示，在單一有效成分作用範圍和強度相對有限的情況下，需要調整研究思路，開發出既能降低血糖、又能調整氧化應激達到正常水平，同時又具有維護和修復胰腺胰島功能的治療糖尿病新型藥物。」中醫復方理論竟然有如此重要指導意義！8 標本兼治 扶正去邪陽氣高記者歡欣鼓舞：「這不是標本兼治嗎？」朱博士破顏一笑，又詳細說明：「針對糖尿病患者體內重要物質的不足和不平衡，採用已被證明非常有效的非蛋白質類產物和重要微量元素進行調和，參照糖尿病病人身體癥狀，特別是糖尿病所引起的慢性併發症，根據中醫中藥相輔相成的調和原理，我們發明了標本兼治、安全可靠又很有療效的復方製劑。全面有效的控制血糖和慢性併發症需要從多方面著手，根據糖尿病患者產生高血糖的病因和慢性併發症疾病——糖尿病眼病、腎病、神經病變、足部病變、糖尿病心腦肢體血管病變和癌症等體內物質變化，調節體內相關係統平衡，清除造成疾病的物質基礎，做到預防和治療有效結合，治本和治標共舉，我們配製了兩種新製劑葯：對於糖尿病嚴重的病人，需要首先使用快速降糖復方製劑葯達到快速降糖；使用已被證明非常有效，基本上沒有任何毒副作用的物質，組成康復型復方製劑既調整糖尿病患者紊亂的內分泌系統，又控制血糖水平。」有些時候，記者難以分清什麼是醫，什麼是葯。「對於病情中度或輕度的糖尿病患者可以直接長期地使用康復型復方製劑，全面安全有效的預防和治療糖尿病慢性併發症，維護和修復糖尿病患者體內的重要器官，並對血糖進行適當的控制。考慮到部分糖尿病患者的具體需要，我們發明中的復方製劑可以和胰島素同時使用。事實證明：在降低血糖的同時保持機體內處於正常的氧化應激狀態，是防治糖尿病及其慢性併發症的最有效途徑。」眾多糖尿病患者有望得到妥善治療，記者能不歡欣鼓舞嗎？9 多管齊下 復方製劑療效好記者建議博士將「氧化應激」和新葯之間因果關係說透徹些。博士爽朗笑道，「好，好。開發出理想的外源性對抗過量自由基的物質要具備四個條件：一、因為用於預防，產品要有很高的安全性；二、產品需要快速降低氧化應激，能夠很快到達潛在病灶區捕捉過量的自由基；三、最好這些物質的作用機理類似於人體內對抗過量自由基的生物酶，如谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶、超氧化物歧化酶和谷胱苷肽還原酶等，才能確保外源性對抗過量自由基的物質不會過量的捕捉自由基，維持人體內的自由基含量處於正常水平；四、外源性對抗過量自由基的物質一般有較高的毒性，其用量會受限制，這種物質最好具有再生循環能力。由於開發出具備上述特點的全新小分子化合物產品需要很長時間和投入大量資金，我們在現階段使用已知的、具有一定捕捉自由基能力的物質，通過科學合理的復方來製備新產品：那吡康普。那吡康普雖然還不具備再生循環能力，但是滿足其它三項要求。新發明的復方製劑那吡康普既有降糖能力，又能保持機體處於正常的氧化應激狀態。那吡康普中用於保持機體處於正常的氧化應激狀的、常見的、安全性很高的有效成分有很多，如維生素E、吡啶甲酸鉻、硒、葉黃素、葉酸、谷胱甘肽、維生素C、硫辛酸、西紅柿紅素、其他類胡蘿蔔素、L-精氨酸、B族維生素、微量元素鋅和釩等，還含有常見的複合維生素和礦物質。另外，HIV患者的抗氧化防禦系統通常較薄弱，在氧化劑刺激病毒時無法防止病毒繁殖，維生素E、葉黃素、葉酸、維生素C、硫辛酸、西紅柿紅素和輔酶Q10均是人體內很好的抗氧化劑，硫辛酸和維生素E被發現有很好的抑制逆轉錄酶病毒的作用。新發明的復方製劑那吡康普還可以作為艾滋病患者的保健治療藥品，提高艾滋病患者的生活質量。胰島素和傳統人工合成的小分子葯均無調節身體內循環平衡的能力，我們發明的新產品那吡康普保持機體處於正常的氧化應激狀態、補充糖尿病患者體內缺乏的礦物質、維生素和其他必需的非營養成分物質，維護糖尿病患者自身體內循環平衡，從而達到預防、治療和控制糖尿病急慢性併發症治療目的，維護糖尿病患者高質量的正常生活。該製劑耐受性良好而且沒有抗藥性，糖尿病患者可以自己在家長期使用，極大的降低醫療費用。」10 氧化應激窗口期 長短均可預防「糖尿病慢性併發症的氧化應激窗口期很長，有效預防較易做到，那麼如果氧化應激窗口期很短，比如一天左右，是否還能做到有效預防呢？」「氧化應激窗口期很短的疾病，理論上說也是能夠做到有效預防的，如感冒和流感，氧化應激窗口期干擾法也開發出了較好的產品配方。新產品申報了包括中國在內的全球專利保護（CN200610153977.2和PCT），這個新產品叫做克伏普卍，是針對亞健康狀況的人群，以預防和輔助治療感冒和流感為主要目標的產品。『亞健康』是指人體界於健康與疾病之間的邊緣狀態，此時無器質性病變，但有功能性改變。此種陳述比較確切地描述了高氧化應激狀態。如果『亞健康』狀態處理得當，則身體可向健康轉化；反之，則患病。『亞健康』常被診斷為疲勞綜合征、內分泌失調、神經衰弱，更年期綜合征等。它在生理上主要表現為疲勞，乏力，免疫力、抵抗力下降，容易感染流感和感冒，活動時氣短、出汗、腰酸腿疼，食慾減退等。而在心理上的具體表現為精神不振、情緒低沉、反應遲鈍、失眠多夢、白天睏倦、注意力不集中、記憶力減退、煩躁、焦慮、易受驚嚇等。與健康人群相比，疾病往往更容易襲擊處於『亞健康』狀態的人群。腦力勞動的白領們是『亞健康』的高危人群。造成『亞健康』狀態最主要的原因為積勞成疾，包括生理上的疲勞和心理上的疲勞。因為氧化應激水平升高造成的亞健康狀態表現具有多元性，涉及全身多個系統的功能，新產品克伏普卍含有能夠作用於身體所有相關部位，既能清除水相中自由基、也能清除脂相中自由基，全面提高對抗高氧化應激水平的有效成分。如前面提到的已經被發現的人體內用來對抗氧化應激的主要物質如維生素C，維生素E和硫辛酸，微量元素硒(Se)和鋅(Zn)，多種氨基酸如賴氨酸，等等。常用的食用草本植物中也被報道過不少具有捕捉過量自由基的功能，如金銀花（Lonicera）、艾可尼西亞（Echinacea又譯為紫錐菊）、荊芥（Schizonepeta），姜（Ginger），中國牡荊（Chinese vitex），連翹（Forsythia），和板藍根（Isatis root）等。對於氧化應激窗口期很短的疾病，由於需要迅速降低氧化應激，新產品克伏普卍含有的個別有效成分，其含量很高。從我們這些初步的成果來看，無論是氧化應激窗口期很短的疾病，還是氧化應激窗口期較長的疾病，氧化應激窗口期干擾法被初步證明是正確的，人類遠離疾病，不再是夢想。」
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