一文幫你稍稍總結下腸道菌群與腫瘤的恩恩怨怨！

1、Plos One：腸道菌群可抑制癌症發生

本文研究發現抗炎性的有益腸道菌群或可減緩或可阻斷某些類型癌症的發生。

研究思路：

首先，研究者分離了一種名為約氏乳酸桿菌456的有益腸道細菌，並發現該細菌可以明顯降低基因損傷及機體炎症的發生。

其次，為了解釋腸道細菌如何減緩癌症發生，因ATM基因突變可使得小鼠對共濟失調毛細血管擴張的神經性疾病變得敏感，研究人員利用ATM基因突變的小鼠進行了研究。

在分析兩組小鼠的尿液和糞便中的腸道菌群水平後，研究人員發現相比接受促炎性和抗炎性細菌的小鼠，僅接受抗炎性細菌的小鼠患淋巴瘤的速度僅為前者的一半，小鼠的壽命也是前者的4倍，而且小鼠機體中的DNA損傷和炎性水平也相對較低。

其結果證明了具有抗炎性的益生菌可通過基因型獨立的方式影響機體的中心碳代謝，進而減緩或阻斷某些類型癌症的發生。

參考文獻：Chemopreventive Metabolites Are Correlatedwith a Change in Intestinal Microbiota Measured in A-T Mice and DecreasedCarcinogenesis

2、Nature Method: 腸道菌群與小腸上皮細胞的「對話」促進了結直腸癌發育

本文研究發現小腸上皮細胞（IECs）中的炎症相關信號通路可促進結直腸癌（CRC）的發生。該通路中的鈣調神經磷酸酶（calcineurin，CaN）及其下游轉錄因子NFAT一旦在腫瘤相關微生物和Toll樣受體的相互作用下被特異性激活，會以NFAT依賴性方式維持腫瘤幹細胞的存活和增殖，進而促進小鼠體內結直腸癌的發育過程。

研究思路：

首先，腸炎症反應是腸道腫瘤發生的一個預警信號。該研究發現在結直腸癌細胞中CaN蛋白表達增加，該蛋白是轉錄因子NFATc3激活所必須的一種磷酸酶。為了探索CaN在腸道腫瘤發生過程所起的作用及其分子作用機制，設計以下實驗並得出結論：CaN-NFATc3信號通路的激活可以促進CRC的發生。

其次，文章中探索了CaN-NFATc3信號通路的主要觸發因素。已有研究報道，Toll樣受體（TLR）與微生物的相互作用識別可以促進腸道腫瘤的發生，而本文卻發現在這種相互作用下，Ca2 通過TLR依賴型的鈣離子釋放活化通道進入胞內，激活樹突狀細胞里CaN-NFAT信號通路，上調下游幹細胞相關基因的表達，促使腫瘤細胞增殖。

參考文獻：Epithelial calcineurin controls microbiota-dependent intestinal tumor development

3、Science：腸道細菌可控制人體對抗癌藥反應

Ipilimumab是一種FDA批准的用於治療晚期黑色素瘤的藥物，通過靶向CTLA-4來抑制抗原激活的免疫應答反應，進而發揮抗腫瘤作用。本文研究發現腸道菌群中的擬桿菌屬可控制Ipilimumab的抗癌效果。

研究思路：

首先，為了驗證腸道菌群確實能夠影響Ipilimumab抗癌藥的治療效果，設計了以下動物實驗，並得出結論：機體腸道菌群的丰度越大、抗癌藥物的效果也就越好。

其次通過糞便微生物16S RNA的高通量測序以及qPCR鑒定出了腸道菌群中的擬桿菌屬（Bacteroides）參與了Ipilimumab藥物的抗癌效果，也進一步通過動物實驗得到驗證。

再者，為驗證上述現象在人類癌症患者身上也同樣發生，該研究團隊收集25名晚期黑色素瘤患者的樣品，並進行腸道菌群的組成分析。結果發現Ipilimumab藥物可使患者腸道微生物群落結構各異，且每種結構都由不同類的擬桿菌屬來主導。

參考文獻：Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota

4、Science: 腸道菌群能顯著提高癌症免疫治療效果

PD-1/PD-L1是腫瘤免疫治療的常見靶點，但免疫檢查點抑製劑（如PD-L1抗體）在臨床上應用時，仍有大多患者沒有明顯的治療效果。則本文研究者認為檢查點抑製劑藥物的個體差異性是由機體中的腸道菌群對免疫系統形成的不同影響所造成的。

研究思路：

首先，該研究比較了來自兩個不同實驗室的同一種品系的小鼠（JAX小鼠和TAC小鼠）的黑色素瘤的生長速度。且由結果分析可知，黑素瘤的生長速度的不同是由不同來源的小鼠對黑色瘤產生的自發免疫反應強度不同所造成的，並推測其免疫系統的差異是由腸道菌群的差異而導致的。

其次，通過糞便移植實驗發現，將免疫反應強的的小鼠糞便移植給反應弱的小鼠，可使後者也產生較強的免疫反應，並延緩腫瘤生長。反向轉移則無效。驗證了之前提出的推論。

再者，研究者通過16S RNA測序技術鑒定出了兩種小鼠腸道菌差異明顯，其中Bifidobacterium對小鼠免疫系統的影響效果最為突出。進而比較了轉移Bifidobacterium細菌和抗PD-L1抗體的治療癌症效果，並得出結論：Bifidobacterium細菌的治療黑素瘤的效果可以媲美抗PD-L1抗體，而兩者的結合使用幾乎能停止腫瘤生長。

最後，通過機理研究發現，寄生在腸隔間的Bifidobacterium細菌可與DC細胞相互作用而引發免疫反應，大大的提高了腫瘤控制效果。

參考文獻：Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti–PD-L1 efficacy

5、PNAS: 益生菌可顯著抑制肝癌生長

益生菌（priobiotics）往往在胃腸炎症和直腸癌方面扮演了有益的角色，而最新的研究探索了益生菌對腸道外腫瘤的免疫調節作用，尤其是針對肝細胞性肝癌（HCC）。

研究思路：

首先，本研究採用小鼠HCC模型和宏基因組測序研究益生菌餵養小鼠控制HCC療效及抑制腫瘤進展的作用機制。其結果發現在腫瘤接種前一周用一種新型益生菌製劑（命名為Prohep）餵食的小鼠，相比於對照組，其腫瘤重量和體積減少了40%。

其次，HCC是一種高度血管化的腫瘤，通常與T輔助細胞17（Th17）和促炎性血管生成因子IL-17（由Th17分泌）有關。進而通過相關實驗，可發現Prohep可下調Th17和IL-17，阻止炎症和血管生成，限制腫瘤生長。

參考文獻：Probiotics modulated gut microbiota suppresses hepatocellularcarcinoma growth in mice

6、JCEM：腸道細菌多樣性高的個體不易患乳腺癌

女性機體的雌激素及其代謝產物水平與女性絕經後患乳腺癌的風險直接相關。而近期的研究發現，絕經後的女性若攜帶多樣化的腸道菌群，那麼其患乳腺癌的風險會大大降低。

研究思路：

雌激素是女性機體的最原始的性激素，存留在機體內還是隨著尿液或糞便被排出體外是由腸道菌群來決定的。因而，為了研究腸道菌群多樣性與絕經後的女性機體患乳腺癌的風險之間的相關性，本文研究者招募了60名年齡在55-69歲的絕經女性進行研究。在研究前的6-8周研究人員對其進行乳房X光檢查，結果顯示正常；在分析其尿液和糞便樣品後發現機體腸道菌群的多樣性和雌激素片段的比率直接相關，而後者則是乳腺癌的一個指示器。

參考文獻：Associations of the Fecal Microbiome With Urinary Estrogens and Estrogen Metabolites in Postmenopausal Women

7、PNAS：經過改造的乳酸菌逆轉了小鼠的結腸癌

一項刊登在PNAS上的研究揭示了，食用經過遺傳改造的嗜酸乳酸桿菌能重置小鼠的可能導致癌症的免疫應答，並縮小前癌結腸息肉。此前對益生腸道微生物嗜酸乳酸桿菌的研究已經表明，通過刪除被稱為脂磷壁酸（LTA）的細胞表面分子的基因，這種細菌可以減少導致小鼠結腸炎的炎症應答。

研究思路：

為了研究脂磷壁酸（LTA）是否也是越來越被懷疑促進了腫瘤的過度活躍的炎症應答的參與因素之一，Mansour Mohamadzadeh及其同事讓有病理性炎症和前癌結腸息肉的小鼠口服了缺乏脂磷壁酸（LTA）的嗜酸乳酸桿菌。這組作者說，這種療法重置了過度活躍的炎症應答，並且把試驗對象的腸內環境恢復到了健康的平衡態，因此也就把腸粘膜解放出來，從而處理結腸息肉並使其退化。

參考文獻：doi:10.1073/pnas.1207230109

8、J Natl Cancer Inst.：腸道微生物組降低與結腸癌有關

近期發表在Journal of the National Cancer Institute上的文章稱，人類腸道微生物多樣性降低與結腸癌相關。在腸道微生物與結腸癌相關性問題上，基礎研究與流行病學研究結論向左。所以該問題還沒有一個很明確的結論。

研究思路：

紐約大學公共衛生學院的Jiyoung Ahn博士收集了47位結腸癌病人和94位性別，身高體重指數都與病人相吻合的正常人的排泄物，並從中提取了DNA。接下來科學家對所有的DNA進行測序，確定病人組和對照組的腸道菌群的基因組。結果發現結腸癌患者體內的微生物種類減少。 科學家進一步分析了結腸癌患者的腸道菌群種類。發現梭狀芽胞桿菌種類減少，而梭狀芽胞桿菌能夠將食用纖維降解為丁酸鹽，丁酸鹽或能預防結腸癌變和炎症反應。同時梭菌屬和卟啉單胞菌屬細菌增加，這類細菌與口腔和消化道炎症相關。

參考文獻：doi: 10.1093/jnci/djt300

文章及圖片來源：解螺旋、生物谷