童南偉回顧糖尿病領域重要的臨床進展

前言：在過去的2011年，國際糖尿病聯盟(IDF)、美國內分泌醫師協會(AACE)、中華醫學會糖尿病學分會及內分泌學分會等組織，針對糖尿病的臨床診治、實驗室檢測及併發症的治療等頒布了一些指南和共識；關於中國人糖尿病血管病變特點及糖尿病死因方面也有心得研究發布；同時，對於幾種降糖藥物的安全性問題，美國食品與藥品管理局(FDA)和歐洲藥品管理委員會(EMEA)也發布了聲明。這些對於規範臨床診治及用藥有重要意義。以下是四川大學華西醫院內分泌代謝科童南偉主任和呂慶國醫生對2011年糖尿病重要臨床進展的回顧和梳理。

童南偉：現任四川大學華西醫院大內科副主任。醫學博士，博士生導師。曾在美國哈佛大學JOSLIN糖尿病中心、美國耶魯大學以及美國Johns Hopkins醫院短期訪問及學習和培訓。中華醫學會內分泌學會糖尿病學組組長、肥胖學組副組長；中華醫學會內分泌學會常委。糖尿病是內分泌代謝領域研究最活躍的部分，基礎及臨床研究涉及的內容繁多。限於篇幅及實用性考慮，本文突出介紹近一年來糖尿病重要的臨床進展，特別是較權威的指南和共識。一、減重手術治療肥胖伴2型糖尿病的立場聲明及專家共識2011年3月國際糖尿病聯盟(IDF)網上頒布了減重手術治療肥胖伴2型糖尿病的立場聲明。聲明表示，已有越來越多的證據證實，肥胖2型糖尿病患者的健康狀態，包括血糖控制和其他肥胖相關的合併症，可在減重手術之後明顯得到改善。2型糖尿病手術應考慮體重指數、種族、與體重相關的合併症、體重變化軌跡、糖尿病及其共患病對於最佳藥物治療的反應，需要由專家團隊進行正確、廣泛的多學科評估及患者教育，術後應建立長期隨訪機制，便於監測短期和長期結果。減重手術是藥物治療未達標，尤其是伴有其他合併症的肥胖伴2型糖尿病的恰當治療。手術的適應人群為：體重指數≥35 kg/m2(亞洲人為32.5 kg/m2)的2型糖尿病患者，對於體重指數在30~35 kg/m2(亞洲人為27.5~32.5 kg/m2)之間的患者，若經過合適的藥物治療未能達標，尤其是在伴有其他主要的心血管疾病的危險因素時，也可以考慮手術治療。中華醫學會糖尿病學分會頒布的2010年版《中國2型糖尿病防治指南》中也將手術作為2型糖尿病治療的一種方式。其適應證為：(1)體重指數≥35kg/m2伴2型糖尿病;(2)體重指數32~34.9 kg/m2，伴2型糖尿病，經過口服藥物聯合胰島素治療6個月以上HbA1c≥7%;(3)年齡在18～60歲之間;(4)2型糖尿病病程≤5年;胰島自身免疫性抗體測定陰性;(5)C肽水平不低於0.3 mg/L;(6)無其他手術的禁忌證。與IDF的聲明相比，該指南體重指數要求更高、更細，可操作性更強。中華醫學會糖尿病學分會和中華醫學會外科學分會也於2011年6月聯合發布了手術治療糖尿病專家共識。相對於IDF共識和《中國2型糖尿病防治指南》，該共識將肥胖程度按體重指數分層更細，且對於體重指數相對較低的2型糖尿病人群手術治療的問題進行了說明。其適應證為：(1)體重指數≥35 kg/m2的有或無合併症的2型糖尿病亞裔人群;(2)體重指數30~ 35 kg/m2且有2型糖尿病的亞裔人群中，生活方式和藥物治療難以控制血糖或合併症，尤其具有心血管風險因素時;(3)體重指數28.0—29.9 kg/m2的亞裔人群中，如果其合併2型糖尿病，並有向心性肥胖且至少額外的符合2條代謝綜合征標準;(4)體重指數≥40 kg/m2或≥35 kg/m2伴有嚴重合併症;且年齡≥15歲、骨骼發育成熟，按Tanner發育分級處於4或5級的青少年，並取得患者知情同意情況下;(5)對於體重指數25.0—27.9 kg/m2的2型糖尿病患者，應在患者知情同意情況下進行手術，嚴格按研究方案進行。但是這些手術的性質應該被視為純粹只作為倫理委員會事先批准的試驗研究的一部分，而不應廣泛推廣;(6)年齡<60歲或身體一般狀況較好，手術風險較低的2型糖尿病患者。IDF的共識中認為手術成功的標誌為：(l)HbA1c ≤60/0;(2)沒有低血糖;(3)總膽固醇<4 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇<2 mmol/L;(4)甘油三酯<2.2 mmol/L;(5)血壓<135/85 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa);(6)體重下降>15 %;(7)藥物治療較術前減少或者不用藥物治療。二、AACE新的糖尿病診治指南2011年3月美國內分泌醫師協會(AACE)發表了新的糖尿病臨床實踐指南——糖尿病綜合管理計劃。該指南採用問與答的方式，使醫務人員能夠順利找到相關信息。對各項指南推薦進行分級，有利於臨床醫生對糖尿病患者制定出個體化的診療計劃。相對於美國糖尿病學會(ADA)指南來講，該指南總體上較為開放，可操作性強。其主要內容如下：1.糖尿病的診斷AACE認為HbA1c ≥6.5%可以作為診斷糖尿病的標準，但非主要診斷措施(與ADA有區別)，可作為篩查手段，診斷首選空腹血糖指標。HbA1c在5.5%~6.4%為糖尿病前期，是否為糖尿病依血糖而定。因此，該指南各項診斷指標量化明確，便於操作。2.糖尿病的血糖管理指南強調個性化治療，確定患者的血糖控制目標水平時應全面考慮預期壽命、病程、微血管或大血管併發症、心血管危險因素、合併症以及重度低血糖風險等因素。(1)血糖控制目標：對於成人非妊娠糖尿病患者的血糖控制目標，ADA推薦：HbA1c <7%;空腹血糖為3.9 ~7.2 mmol/L(70—130 mg/dl);餐後血糖高峰<10.0 mmol/L(180 mg/dl)。AACE指南中推薦：HbA1c ≤6.5%(此值與ADA不同，且開始提出至今也未改變);空腹血糖≤6.1 mmol/L(110 mg/dl)，餐後2h血糖(與中國醫生的觀點一致，與ADA取餐後血糖高峰不同)≤7.8 mmol/L(140 mg/dl)。對於初發且無嚴重心血管疾病的成人2型糖尿病患者，血糖盡量控制在正常範圍內，以避免微血管和大血管併發症的發生，但是需強調在無低血糖及其他嚴重併發症的情況下達到上述目標。住院患者：血糖在7.8~10 mmol/L(140～180 mg/dl)。門診妊娠期糖尿病(GDM)：空腹血糖≤5.3mmol/L(95 mg/dl)，餐後1 h血糖≤7.8 mmol/L(140mg/dl)，餐後2h血糖≤6.7 mmol/L(120 mg/dl)。妊前糖尿病：餐前、睡前及夜間血糖水平在3.3～5.5mmol/L(60~99 mg/dl)，餐後血糖峰值在5.6—7.2mmol/L(100～129 mg/dl)，HbA1c ≤6.0%。控制目標的前提是保證患者安全，無低血糖發生。(2)降糖葯的選擇：指南推薦根據以下原則：①據HbA1c 水平，分層選擇藥物;②對新上市的降糖葯認同度較高，基本均作為一線備選，如二肽基肽酶-4( DPP-4)抑製劑、胰升糖素樣肽1(GLP-1)受體激動劑和部分噻唑烷二酮類，這方面觀點與ADA存在明顯差別;③對於HbA1c >9%的患者，若未用藥且無糖尿病癥狀提倡口服藥聯合治療。若有糖尿病癥狀時才考慮用胰島素，若已用口服降糖葯考慮加用胰島素;未推薦早期或初治患者採用胰島素強化治療。(3)其他：胰島素泵適用於經每日多次注射仍無法達到最佳血糖控制的1型糖尿病患者、某些胰島素缺乏的2型糖尿病或者妊前糖尿病患者妊娠期間使用，使用前必須取得患者的主觀同意，並接受相應的培訓。這份指南還針對減肥手術的應用問題提出了推薦意見，並闡述了較少被涉及的糖尿病合併症，包括睡眠與呼吸障礙、抑鬱症等。由於篇幅所限，在此不做贅述。三、AACC、NACB與ADA聯合發布糖尿病診斷與管理的實驗室檢測指南2011年6月，美國臨床化學協會(AACC)、美國國家臨床生物化學協會(NACB)與ADA聯合發布糖尿病診斷與管理的實驗室檢測指南。該指南的制定著眼於幫助在糖尿病篩查、診斷及監測中，合理利用和解釋實驗室結果，從而指導正確的臨床實踐決策。該指南是對ADA指南的一個補充，但沒有涉及到糖尿病管理的建議。主要內容涉及以下方面：1.血糖：糖尿病的診斷、高危人群的篩查推薦用靜脈血漿血糖，並選擇可信度高的實驗室。常規的血糖監測不推薦靜脈血。空腹血糖是晨起抽取至少8h未進食的靜脈血。檢測血糖的標本抽取後應立即放置於冰浴中，30 min內離心，並加入快速起效的防止糖酵解的檸檬酸鹽。2.血糖儀：用於糖尿病的診斷和篩查沒有充足證據。自我血糖監測( SMBG)推薦用於所有應用胰島素的患者，對於飲食控制加口服藥治療者，尤其在初始治療或者治療方案改變時，SMBG或許有幫助。3.動態血糖監測(CGM)：胰島素泵加動態血糖監測可有效降低大於25歲的糖尿病患者的HbAic。CCM在無感知低血糖和頻發低血糖的患者中是SMBG的一個有效補充方法。4.酮體：尿酮體和血酮體不應該作為診斷及監測糖尿病酮症酸中毒( DKA)的指標，DKA診斷和治療的監測指標推薦血β-羥基丁酸。5.HbA1c：所有實驗室的HbA1c 檢測都應獲得美國國家糖化血紅蛋白標準化項目(NGSP)認證，同時還應取得像美國病理醫師協會(CAP)之類的認證，應該注意包括血紅蛋白病之類影響檢測結果的因素。6.白蛋白尿：建議將過去的微量白蛋白尿改為高白蛋白尿(high albuminuria)，大量白蛋白尿改為極高白蛋白尿(very high albuminuria)，且判定標準不變。推薦尿白蛋白肌酐比(ACR)用於白蛋白尿的篩查。7.潛在的其他因素：不推薦在大多數糖尿病患者中進行胰島素、C肽或胰島素原的檢測。少數模稜兩可的情況下，C肽的檢測可用於區分1型和2型糖尿病，特別是表現為酮症酸中毒的2型糖尿病。目前沒有證據支持胰島素抗體的檢測對糖尿病患者的管理有作用。四、中華醫學會糖尿病學分會2010版《中國2型糖尿病防治指南》2011年10月16日中華醫學會糖尿病學分會在北京正式發布了2010年版《中國2型糖尿病防治指南》。該指南推薦：糖尿病患者的空腹血糖控制目標為3.9～7.2 mmol/L，非空腹血糖≤10 mmol/L，HbA1c控制目標從2007年版的<6.5%變更為<7 %。對於2型糖尿病的治療路徑，生活方式干預應作為基礎治療措施，並貫穿始終。二甲雙胍仍然是2型糖尿病首選藥物，如無禁忌證，應保留在治療方案中。單用二甲雙胍後，血糖未達標，可加用胰島素促分泌劑或α-糖苷酶抑製劑(二線治療)。如服用兩種口服降糖葯血糖仍不達標，可加用基礎胰島素或每日1—2次預混胰島素治療，或採用3種口服藥聯合治療(三線治療)。如血糖仍未達標，則應採用基礎胰島素加餐時胰島素或者每日3次預混胰島素類似物治療(四線治療)。與過去重要的區別是強調了二甲雙胍的地位，且預混胰島素可作為起始用藥，預混胰島素類似物可每日使用3次。雖然世界衛生組織已建議條件成熟地區採用HbAlc診斷糖尿病，由於條件不成熟，該指南不推薦我國採用HbA1c 診斷糖尿病。五、中華醫學會內分泌學分會《中國成人2型糖尿病HbA1c 控制目標的專家共識》為了更好的指導我國糖尿病管理工作，中華醫學會內分泌學分會組織相關專家編寫了中國成人2型糖尿病HbA1c 控制目標專家共識，於2010年8月在大連舉行的內分泌年會上正式公布，並發表於2011年5月《中華內分泌代謝雜誌》。該共識的主要特點是：不主張籠統推薦成人2型糖尿病的固定HbA1c 控制目標，考慮到臨床實踐過程的實用性，從病情分層和社會因素的差異建議相對較合理的個體化的HbA1c 分層管理。該共識強調降糖葯的低血糖和體重增加是特殊的不良反應，健康需求和醫療及醫療保障條件是HbA1c 控制目標的重要影響因素，HbA1c 和SMBG必須有機結合。依不同個體HbA1c 從接近正常至<9%均可作為控制目標，對預期壽命<5年、低血糖高危人群、超高齡、老年獨居、老年痴獃等特殊群體最重要的是不要發生低血糖，但又應避免糖尿病癥狀、高血糖危象及增加感染機會。六、中華醫學會內分泌學分會《中國成人2型糖尿病胰島素促泌劑應用專家共識》2011年全國內分泌年會上，中華醫學會內分泌學分會發布了《中國成人2型糖尿病胰島素促泌劑應用專家共識》。該共識強調糾正β細胞功能不足和胰島素促泌劑(促泌劑)對血糖控制的重要性，且促泌劑磺脲類和瑞格列奈可使HbAlc降低2%以上。二甲雙胍不耐受或不適宜者，促泌劑可作為首選，促泌劑也是與二甲雙胍合用的首選葯之一。一般情況下應選擇緩釋或中長效製劑，對餐後血糖升高為主者宜選短效或格列奈類，輕度腎功能不全可選格列奈類或格列喹酮。促泌劑增加心血管風險或腫瘤或加重β細胞衰竭均缺乏證據。總體而言，促泌劑使用時間長，安全性高，相對價廉，具有重要的應用價值。七、ACP住院患者胰島素強化治療血糖控制臨床指南2011年2月美國內科醫師協會( ACP)發表了在住院患者中採用強化胰島素治療進行血糖控制的臨床實踐指南。該指南對於有或無糖尿病的住院患者是否應進行強化血糖控制作了推薦，並提出強化胰島素治療使住院患者達到不同血糖靶目標及健康轉歸的證據。推薦1：對於有或無糖尿病、未入住外科重症監護病房(SICU)或內科重症監護病房(MICU)的患者，ACP不推薦採用強化胰島素治療來嚴格控制血糖(級別：強烈推薦，中級證據)。推薦2：對於有或無糖尿病、入住SICU或MICU的患者，ACP不推薦強化胰島素治療至血糖水平正常(級別：強烈推薦，高級證據)。推薦3：如對SICU或MICU患者進行胰島素治療，ACP推薦其血糖靶目標水平為7.8~11.1 mmol/L(140—200 mg/dl)。八、AAN、AANEM和AAPMR聯合發布痛性糖尿病神經病變(PDN)治療指南2011年4月美國神經病學學會(AAN)、美國神經肌肉和電子診斷醫學會( AANEM)和物理醫學與康復學會(AAPMR)聯合公布了痛性糖尿病神經病變(PDN)治療指南。該指南的主要推薦：藥物治療：(1)抗驚厥葯：在緩解疼痛、改善機體功能和提高生活質量方面最有效。如無禁忌，PDN患者應接受普瑞巴林治療(證據水平A);可考慮應用加巴噴丁和丙戊酸鹽治療PDN(證據水平B);奧卡西平、拉莫三嗪和拉科醯胺可能不適於治療PDN(證據水平B)。(2)抗抑鬱葯：可考慮將阿米替林、文法拉辛和度洛西汀用來治療PDN，文法拉辛聯合加巴噴丁效果更佳(證據水平B)。(3)阿片類藥物：右美沙芬、硫酸嗎啡、曲馬多和氧可酮可考慮用來治療PDN(證據水平B)。(4)其他：辣椒素和硝酸異山梨酯噴霧也可考慮用來治療PDN(證據水平B)。非藥物治療：經皮電刺激神經在PDN治療中的證據最強(證據水平B)，而電磁場、低強度激光或靈氣(Reiki)療法可能均不適合治療PDN(證據水平B)。九、GDM的篩查方法統一2011年3月，國際糖尿病與妊娠研究組(IADPSG)發布了關於妊娠期高血糖診斷與分型的指導意見。該共識推薦妊娠期間以75 g葡萄糖作糖耐量試驗，相當於否決了ADA的二步糖負荷篩查法。在初次產前檢查時，所有或僅僅高風險女性應該行空腹血糖、HbA1c 等檢測。若空腹血糖≥7.0 mmol/L( 26 mg/dl)，HbA1c 水平≥6.5%或隨機及經證實血糖≥11.1 mmol/L提示妊娠期顯性糖尿病，其治療與隨訪均應與妊前糖尿病的患者相同。若未證實患糖尿病，空腹血糖≥5.1 mmol/L(92 mg/dl)但<7.0 mmol/L(126 mg/dl)，應診斷為妊娠糖尿病(GDM)。GDM的診斷定義為滿足以下任何一條：空腹血糖>5.1 mmol/L(92 mg/dl)，75 g葡萄糖負荷後1h餐後血糖水平>10.0 mmol/L(180 mg/dl)或2h血糖水平>8.5 mmol/L(153 mg/dl).隨後ADA及AACE均接受了IADPSG的建議，因此ADA過去的指南從此被修改。十、重要臨床研究1.中國人糖尿病血管併發症特點2007年至2008年中國全國糖尿病和代謝紊亂斷面研究發現：20歲以上中國人群腦血管病的患病率高於心臟病。這與過去的報道相似。DISTANCE研究：為在美國北卡羅來納進行的前瞻性隊列研究，觀察了1996年至2006年間，包括白人、黑人、拉丁人、菲律賓人、中國人、日本人、太平洋島國人以及南亞人的64 211名糖尿病患者之間心血管病和終末期腎病(ESRD)的發生率。結果顯示：與白種人相比，中國人的ESRD發生率高，下肢截肢率及心肌梗死發生率低。由此可認為，腦血管病多、ESRD多、心臟病及下肢血管病相對較少是中國人與白種人糖尿病血管併發症的主要區別。2.糖尿病非血管病死因同樣重要對97個前瞻性研究的820 900名患者中的123 205例死亡原因進行分析發現：經過年齡、性別、吸煙史和體重指數的校正，糖尿病患者較非糖尿病患者死亡的危險比分別為：任何原因死亡1.80;癌症死亡1.25;血管病變死亡2.32;其他死亡1.73。與非糖尿病相比，糖尿病與肝癌、胰腺癌、卵巢癌、結腸直腸癌、肺癌、膀胱癌以及乳腺癌有中度的相關性。除了癌症和血管病變，糖尿病死亡還與以下疾病相關：腎臟疾病、肝臟疾病、肺炎及其他感染性疾病、精神障礙、非肝臟原因的消化道疾病、外部原因、人為的自我傷害、神經系統疾病、慢性阻塞性肺疾病等。糖尿病中約40%的死亡原因為非血管病變所致，其中因癌症所致者佔10%。看來糖尿病只關注血管病是不正確的。十一、降糖藥物的安全性問題由於降糖藥用葯時間很長，遠期安全性始終是熱點問題。特別是一些上市時間不夠長的產品，必須關注其安全性，否則後果嚴重。以下就是例子：1.吡格列酮(pioglitazone)：2011年6月15日，美國食品與藥品管理局(FDA)建議：(1)在活動性膀胱癌的患者中不使用吡格列酮;(2)有膀胱癌病史的患者慎用吡格列酮，應當衡量降糖帶來的的益處和未知的癌症複發的風險之間的輕重。2011年7月，歐洲藥品管理委員會(EMEA)也發表了與FDA類似的聲明。2.胰島素的腫瘤風險：FDA表示尚不能認為甘精胰島素(來得時)會增加腫瘤的風險，但將會繼續追蹤。3.磷酸西格列汀(sitagliptin phosphate)：FDA於2009年9月25日發表聲明，提醒應用西格列汀或者西格列汀/二甲雙胍者，警惕急性胰腺炎的風險。開始使用西格列汀或者西格列汀/二甲雙胍或者加量時注意仔細觀察有無胰腺炎發生，若有懷疑時，應停葯。4.達格列凈(dapagliflozin)：2011年7月19日，在FDA內分泌和代謝性藥物諮詢委員會的會議中，以6票同意，9票反對的結果，認為達格列凈雖然可以有效降低HbA1c ，但存在膀胱癌、乳腺癌以及肝毒性等風險(當然，部分委員認為這些事件的發生可能存在檢出偏倚)，建議在同意上市前，應進行時間更長的臨床試驗，以獲取更多的安全性數據。通過前面的簡述，我們可以看出：即使僅以糖尿病臨床診療為切入點，我們處在知識爆炸的時代，大量的信息呈現在我們面前。因此，加強知識更新對維護患者的健康非常重要;同時我們也倍感學習的重要性。註：文中提到的指南和重要文獻在醫脈通均曾收藏，小編已加上鏈接，點擊後可看到相關全文和評論！關鍵詞：糖尿病指南臨床進展童南偉
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