林奇綜合征：結直腸的難隱之殤

06-23

醫脈通導讀

一般人結直腸中的腺瘤發展至腺癌需時8~10年，而林奇綜合征（Lynch syndrome）患者僅需2～3年左右。因此NCCN、AJCC等癌症權威機構建議所有的大腸癌患者入院後均應做林奇綜合征檢測，陽性患者的直系親屬做相應的錯配修復（MMR）基因檢測，對於有這種基因缺陷的親屬及時給予健康干預，做到早預防、早治療。

醫脈通用戶一葉飄零投稿

醫脈通編輯 Max 整理

不同尋常的林奇綜合征

2014年美國國家綜合癌症網路（NCCN）的結直腸癌臨床實踐指南已推薦結直腸癌患者應接受林奇綜合征篩查。

結直腸癌是人類主要惡性腫瘤之一，其發病率和病死率分別位於世界第3位和第4位。每年有120萬新確診病例，並且有超過60萬名患者死於結直腸癌，其中約10％具有遺傳性。

而10％具有遺傳性的患者中有一定比例是林奇綜合征患者。一般人結直腸中的腺瘤發展至腺癌需時8~10年，而林奇綜合征患者僅需2～3年左右，這部分患者容易忽視臨床關注。

林奇綜合征指的是具有錯配修復基因（MMR）突變易患結直腸癌和其他惡性腫瘤，包括那些已經患有腫瘤和尚未發生腫瘤的人。

林奇綜合征是最常見的一種遺傳性結直腸癌綜合征，占結直腸癌的2％~5％，曾被命名為遺傳性非腺瘤性結直腸癌(Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer,HNPCC)，就是為了強調其遺傳性和有別於家族性腺瘤病，同時也是為了強調林奇綜合征與結直腸癌的相關性。

林奇綜合征的臨床特徵

◆常染色體顯性遺傳，具有明顯家族聚集性；

◆平均發病年齡較年輕（40~50歲）；

◆多數結直腸癌患者腫瘤發生在脾曲近端、盲腸，同時在多處或不同時間多處發生結直腸癌的發生率較高；

◆常伴有結直腸癌以外惡性腫瘤，如胃癌、子宮內膜癌、卵巢癌等，結直腸癌風險男性高於女性腸外腫瘤中胃癌、子宮內膜癌風險高；

◆林奇綜合征陽性大腸癌患者預後較好，平均生存率較散發性大腸癌增高。

林奇綜合征患者在其一生中很容易發生多處原發腫瘤，54%~61%的患者會發生第二種原發腫瘤，15%~23%的患者會發生三種或更多的原發腫瘤。

如果林奇綜合征患者在發現第一處大腸癌時未進行結腸次全切除術或全切術，那麼其在10年內發生另一處原發性大腸癌的幾率大概為25%~30%。所以早期確診林奇綜合征，對於結直腸癌患者本身的治療有著重大的指導作用。

林奇綜合征的診斷標準

ICG-HNPCC標準(Amsterdam標準Ⅱ)：

◆1個家族中至少有3例以上患HNPCC相關癌(結直腸癌、子宮內膜癌、小腸癌、輸尿管和腎盂癌)，其中1例是另外2例的直系親屬；

◆至少連續2代受累；

◆至少有1人診斷時＜50歲；

◆除外家族性腺瘤；

◆腫瘤經病理證實。

林奇綜合征的後續管理

結直腸癌患者檢出林奇綜合征將影響對疾病的後續管理，包括對其他惡性腫瘤的篩查。患者首次確診後10年內出現第二原髮結直腸癌的風險為16%到30%。

對於合併林奇綜合征的患者應終生每1到2年行一次結腸鏡檢。研究提示腸鏡篩查不僅能夠減少大腸癌的發生，而且可以顯著降低相關的死亡率。

對於不合併林奇綜合征的結直腸癌患者，則推薦根據檢查結果，於癌症診斷後1年、此後1到3年間、此後3到5年間接受結腸鏡檢。

林奇綜合征患者患其他癌症的風險也更高。舉例而言，年齡不到70歲的女性患者子宮內膜癌和卵巢癌的風險分別為15%~60%和1%~24%（根據林奇綜合征相關錯配修復基因）。相比之下，普通人群患子宮內膜癌和卵巢癌的風險分別為2.7%和1.6%。

遺傳負擔

由於林奇綜合征是一種常染色體顯性遺傳病，在某些情況下，常染色體顯性遺傳疾病是由於卵子或精子細胞或胚胎髮育早期的形成過程中發生了新的（從頭）突變所致，患病者有50％的可能將突變基因傳遞給每個孩子。

孩子的父母不受影響，但這個孩子可以在一定條件下將突變遺傳給他或她自己的孩子。

基因檢測最靠譜

2013年ASCO年會有報道稱：依據臨床診斷標準，約20%~30％的林奇綜合征陽性患者漏診，因此分子診斷才是確診林奇綜合征的最有效方法。

有學者認為家族史有時會具有欺騙性。現代家族的規模越來越小，結腸鏡檢越來越廣泛，使許多結腸癌得以避免。患者往往不清楚家族成員誰曾患癌，息肉就更不了解，這可能會使家族史在診斷林奇綜合征的應用價值受限。

目前研究發現，有4種與林奇綜合徵發生密切相關的MMR基因，分別為MLHl、MSH2、MSH6及PMS2。

大多數林奇綜合征家族（85%~90%）檢測到的是MLHl和MSH2突變，剩餘的10%~15%的家族存在MSH6的突變，少數存在PMS2的突變。

林奇綜合征基因突變的國情特殊性

只有深入開展林奇綜合征篩查及調研工作，才能了解到符合我國國情的林奇綜合征的致病基因特殊性，提高基因診斷的目的性與準確性，從而有針對性的進行治療，降低治療費用。

例如，國外學者在研究瑞典林奇綜合患者的基因時就發現其突變的獨特性。

研究者在瑞典的Lynch綜合征家族中總共鑒定出201個獨特的疾病易感基因突變。這些突變主要為MLH1~40％，MSH2~36％，MSH6~18％和PMS~26％。

同時發現了多種突變，MLH1中最常見是剪接位點突變，而在MSH2和MSH6中主要是移碼突變。一個或多個外顯子的大片段缺失佔MLH1、MSH2以及PMS2的21％，但在MSH6中則相對罕見（僅佔4％）。