結直腸癌肝肺轉移多學科綜合治療

《結直腸癌規範化診療》連載035

作者/李勇，廣東省廣州市越秀區中山二路106號廣東省人民醫院普通外科一區

病例類型：直腸癌肝肺轉移多學科綜合治療

病史部分性別、年齡

邱××，女，52歲。

既往史、家族史及特殊內科疾病史

有高血壓病、痔瘡病史，無腫瘤家族史，無其他慢性內科疾病病史及家族史。

現病史、診斷及重要的實驗室檢查（內窺鏡、腫瘤標記物、異常血常規、肝腎功、心臟檢查等）/基因檢查

患者因「發現肝佔位1周」入院。入院前1周因高血壓在當地醫院住院行腹部B超示：肝右前葉上段實質性佔位病變，性質待查，膽囊多發息肉。無發熱頭痛，無身目黃染，無腹痛腹脹，無腹瀉便秘，胃納、睡眠均可，小便正常，大便性狀無明顯改變，體重無明顯變化。為進一步診治來我院住院。

入院後行腹部B超及MRI見肝S5、S8段處10 mm × 10 mm、35 mm × 35 mm大小病灶，考慮多發佔位病變，惡性可能性大。腸鏡提示：據肛門13 cm腫物，活檢病理結果提示：直腸腺癌。PET/CT結果提示：直腸癌並肝多發轉移（如圖1、圖2所示）。術前CEA 301.81 ng/mL，CA19-9 183 U/mL。綜合以上檢查結果診斷為直腸癌並肝轉移，IVa期。

圖1直腸原發病灶。

圖2肝臟多發轉移病灶。

治療經過和預後治療前評估、治療目標和治療策略

該病例為直腸癌並肝轉移，直腸腫瘤距離肛門13 cm，肝臟轉移灶屬於可切除病灶，治療目標為直腸癌根治並肝臟轉移灶R0切除，治療上選擇分期手術治療，先行直腸癌原發灶的根治術，術後行輔助化療，評估後再行第二次手術切除肝臟轉移灶。

具體診治經過和療效評估：根據病人類型，突出該病例的特點和診治策略

MDT討論意見：該患者為直腸癌合併單一器官遠處轉移，同時，肝臟轉移灶屬於可切除的範疇，故不考慮術前新輔助放化療。同時考慮分期手術生存率和切口的選擇等因素，選擇分期手術治療，術後採用輔助化療。

患者於2010年03月17日行結腸癌原發灶的根治術，術中見肝臟表面分別在S5和S8段可觸及兩腫物，大小分別為：1.5 cm × 1.5 cm和4 cm × 3 cm，盆腔、腸系膜、胃、腹壁等處無轉移性結節，直腸腫塊上極在腹膜反折以上，活動度可，直徑約5 cm，已浸潤至直腸漿膜層。術程順利，術後病理診斷：（直腸）中分化腺癌；病理分期：pT3N2(TNM)；IHC：p53（ ），Ki67（60% ），ECD（ ），CD44s（ ），CerbB2（-），Bcl2（-），EGFR（ ），ERCC1（-），COX-2（-），ER（-）；基因序列分析報告：K-RAS基因外顯子2和外顯子3未檢測到突變。術後4周，選用XELOX方案（奧沙利鉑2,000 mg 希羅達1,500 mg）加西妥昔單抗化療3個周期，化療過程順利，I度皮疹，食慾下降。化療後評估：CEA 12.9 ng/mL，CA19-9 45.15 U/mL，數值明顯下降，腹部CT提示肝S5、S8段處6 mm × 5 mm、18 mm × 16 mm大小病灶，肝臟佔位較前縮小（如圖3所示），RECIST1.0療效評估為PR。

圖3化療前後肝臟佔位對比。

2010年07月13日，肝膽腫瘤外科醫生為患者行肝部分切除術，術後病理診斷肝S1、S5、S8為轉移性中分化腺癌，結合免疫組化及病史，符合直腸腺癌肝轉移，K-RAS監測結果顯示：K-RAS基因外顯子2檢測到有義點突變，外顯子3未檢測到突變。術後予XELOX方案化療5個療程，化療過程順利，未出現毒副作用。化療後進入隨訪期，CEA處於正常範圍內，2010年12月複查全腹CT未見複發跡象。

2011年04月，CEA開始上升至26.19 ng/mL，行PET/CT複查提示肝內S7段存在新發病灶約1 cm × 1 cm，考慮新發病灶為轉移瘤可能性大，肺內存在結節，不排除為轉移瘤（如圖4所示）。考慮肝肺存在轉移病灶，故於2011年5月1日開始採用化療效果更強的FOLFIRI方案（伊立替康150 mg 5-氟尿嘧啶2,500 mg）進行化療，化療過程中出現了嘔吐、腹瀉等II度胃腸道癥狀和III度手足脫皮等明顯毒副作用，予對症處理後癥狀明顯緩解。化療三個療程後複查CT示：肝臟S7段存在轉移灶約0.6 cm × 0.6 cm，較化療前縮小，且CEA、CA19-9也下降到正常範圍內，RECIST1.0療效評估為PR。於2011年07月我院介入專家在CT定位下行肝轉移灶的射頻消融術，消融後CT評估效果滿意。術後採用2個療程的卡培他濱單葯口服化療。

圖4肝臟S7段新發病灶。

術後進入隨訪，在2011年12月發現CEA升高，行胸腹CT提示肝臟S7段轉移病灶未見強化，說明肝臟轉移灶已經處於靜止期，但是右上肺葉後段出現新發小結節，考慮轉移瘤。胸外科醫生於2011年12月在胸腔鏡下行右上肺楔形切除術，術後病理報告：右上肺腺癌轉移，K-RAS呈突變型。術後繼續隨訪。

2012年2月行PET/CT提示肝S7結節增大，且呈高代謝狀態，考慮行射頻消融的肝臟S7段轉移病灶進展，右肺未見新發轉移。肝膽腫瘤外科醫生再次行肝部分切除術，術後病理提示肝腺癌，符合大腸來源，為轉移癌，K-RAS呈突變型。

病人轉歸和預後

患者自2012年2月手術後處於每3個月密切定期隨訪中，CEA處於正常範圍內，無發現新發病灶，2013年4月查CEA 2.38 ng/mL，CA19-9 36.13 U/mL。

特殊影像學檢查（按治療前後排列對比）（圖1-4）治療流程圖（圖5）

圖5患者的治療流程圖。

討論病例特點和治療選擇的依據

該患者臨床分期為IVa期，為直腸癌合併單一器官遠處轉移。EORTC 40983 Ⅲ期研究試驗提示（1），採用FOLFOX4圍手術期化療在可切除的結直腸癌肝轉移患者中，與單純手術比較改善了3年無進展生存期，使得部分患者避免了不必要的手術，合併症雖然增多，但死亡率並不增高，多學科團隊合作有利於患者獲得最佳治療，可以推薦為新的標準治療方法。術前化療的優點包括：及早治療微小轉移灶，判斷腫瘤對化療的反應（具有預後價值，有助於制定術後治療計劃），對那些早期進展的患者可以避免局部治療。而新輔助化療也存在潛在的缺點：化療誘導的肝損傷，錯過了「手術機會的窗口期」，可能因為腫瘤早期進展，也可能因為化療獲得完全緩解而使手術切除範圍變得異常困難（2-4）。由於該患者原發直腸腫瘤距離肛門13 cm，屬於直腸上段腫瘤，位於腹膜返折以上，其生物學特性與結腸相似，而新輔助放化療主要針對低位直腸癌（12 cm），另一方面，該病例的肝臟轉移灶屬於可切除的範疇，同時，該患者有潛在的梗阻可能，故該患者不選擇術前新輔助放化療。由於可切除同期結直腸癌並肝轉移中，同期切除與分期切除圍手術期死亡率差異無統計學意義（5），同時考慮切口的選擇和手術耐受性等因素，該例患者選擇了分期手術治療。術後採用輔助化療，以期能縮小轉移灶，綜合評估後再行二期手術切除肝臟轉移灶，達到R0切除並保留足夠肝功能。

患者結腸癌原發灶術後病理示：（直腸）中分化腺癌；病理分期：pT3N2（TNM）；基因序列分析報告：K-RAS基因外顯子2和外顯子3未檢測到突變。該患者為IV期病人，用5-FU反應率較低，而FOLFIRI對肝的副作用較大，可引起肝細胞變性（稱為「黃肝」），影響外科醫生手術時切除病灶的範圍和術後殘餘肝臟的生理功能。奧沙利鉑主要引起肝竇的改變（稱為「藍肝」）,而肝竇的病理改變對肝臟手術影響不大。K-RAS基因非突變預示了對於西妥昔單抗及帕尼單抗的治療有效，該患者K-RAS基因未檢測到突變，同時為避免幹細胞變性，保留足夠肝功能，所以該患者術後選用XELOX方案（奧沙利鉑 2,000 mg 希羅達1,500 mg）加西妥昔單抗化療。

基於現有資料（6），在結直腸癌肝轉移病例中，如果肝臟轉移灶是可以切除的，那麼手術是其治癒的唯一方式。無論是不治療，還是單純化療，患者的5年生存率都不到2%，而通過手術R0切除肝轉移灶，可以顯著提高5年生存率到40%，使患者獲得長期的生存。2010年07月13日，經過MDT討論，肝膽腫瘤外科醫生為患者行肝部分切除術，術後病理診斷直腸腺癌肝轉移，K-RAS為突變型。考慮到K-RAS為突變型，無法聯用西妥昔單抗，則予XELOX方案（奧沙利鉑 2,000 mg 希羅達 1,500 mg）化療5個療程，化療過程順利，未出現毒副作用。化療後進入隨訪期，CEA處於正常範圍內，2010年12月複查全腹CT未見複發跡象。

經驗和教訓

由於技術手段、治療理念以及化療藥物的更新，可以完全切除（RO）的結直腸癌合併肝肺轉移IV期病例，其療效越來越好，治癒率明顯提高，手術後5年生存率在35-50%以上，與Ⅲ期患者相似。這讓我們思考一下兩個問題：

一方面，可切除的IV期與Ⅲ期患者在生存率方面可以達到接近，說明目前的結直腸癌分期系統（AJCC）可能存在一些問題。如：不能準確反映疾病的本質，不能正確反映疾病預後，不能正確預測疾病的轉歸，可能需要進一步修正。這就讓我們迫切需要一種針對IV期結直腸癌的新的分層分期系統。近年來全球很多機構也開始了對結直腸癌肝轉移新分期的探討，尤其以歐洲的研究最受關注，其中以Bilchik等的網格分期系統（7）最受關注，它將結直腸癌肝轉移的分類進一步細化，最大程度提供了各亞組群體的預後信息及治療意向信息，值得我們推薦。

另一方面，可切除的結直腸癌肝肺轉移在治療上應該與沒有根治機會的廣泛性結直腸癌肝肺轉移不同，但由於現在很多有大型Ⅲ期隨機對照試驗結果作為循證醫學證據，因此，其治療模式越來越向Ⅲ期結直腸癌看齊，「根治性同期或分期切除原發灶及轉移灶 圍手術期（術前新輔助 術後輔助）化療」現已成為公認的治療模式。雖然關於化療聯合手術、化療持續時間、化療方案的選擇、手術時機的選擇目前仍有爭論，對於初始可切除性肝轉移患者，已經將圍手術期化療作為這類患者的標準治療方案，並推薦在最多6周期全身化療後手術。對於接受術前全身化療的初始潛在可切除性肝轉移患者，應嚴密監測隨訪，一旦轉移病灶轉為可切除，立即行手術治療。所有患者都應該接受多學科團隊的綜合治療。

致謝

聲明：所有作者均無利益衝突。

參考文獻

略。

點擊《一例遺傳性非息肉病性結直腸癌患者診治及遺傳學諮詢》閱讀上期連載內容。

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