【2016CIHFC】白玲：急性心力衰竭正性肌力藥物的應用

在2016年中國國際心力衰竭大會暨中國醫師協會心力衰竭專業委員會第一屆學術年會上，來自西安交通大學第一附屬醫院心內科的白玲副主任醫師為我們做出了題為」急性心力衰竭正性肌力藥物的應用「的精彩報告。

急性心力衰竭(急性心衰綜合征)

病因：CHF急性加重、急性心肌壞死/損傷/血液動力學障礙

誘因：心律失常、ACS、急性肺栓、高血壓危象、感染、COPD、CKD、藥物

急性心力衰竭成為＞65歲患者住院的主要原因，其中15-20%為新發心衰,大部分為原有心衰的急性加重。

急性心力衰竭患者預後很差，住院病死率為3%，而5年病死率高達60%。

急性心力衰竭是心衰患者死亡的主要原因

（據調查，我國心衰死亡患者有59%是死於急性心力衰竭）急性心衰治療的目標

急性心衰的搶救與治療首先要達到穩定血液動力學狀況的即刻目標；改善遠期預後。贏得治療時機，能夠讓醫生做出更充分的準備和綜合性治療方案

急性心衰治療流程

正性肌力藥物的種類及在心衰治療中的地位

洋地黃類正性肌力藥物（Ⅱa,C）

非洋地黃類正性肌力藥物

β腎上腺素激動劑：多巴胺 、多巴酚丁胺 (Ⅱa,C)

磷酸二酯酶抑製劑：米力農 (Ⅱb,C)

細胞內鈣離子增敏劑 ：左西孟旦 (Ⅱa,B)

洋地黃類

洋地黃類正性肌力藥物（Ⅱa,C）

1997年發表的DIG試驗 ：地高辛確能縮短因心衰加重而入院的住院時間，但因心衰惡化而死亡發生率的降低可能被心律失常所致死亡率的增加抵消，所以總死亡率兩組同。

PROVED試驗和RADIANCE試驗結果顯示：地高辛能改善癥狀和心功能，對總死亡率的影響為中性。

DIG 研究：1991-1993年，美國和加拿大302個醫療中心。隨機雙盲、安慰劑對照。入選：竇性心律、EF小於45%的慢性心衰患者，基礎治療是利尿劑和ACEI。

一級終點是總死亡率；二級終點是心血管原因的死亡、心衰惡化死亡、心衰惡化住院、其它原因的住院（地高辛中毒）。

DIG研究結果（1991-1993）:

洋地黃在心力衰竭時的應用要點：

v地高辛應用的目的在於改善收縮性心力衰竭患者的臨床狀況，應與利尿劑、ACE抑製劑和b-受體阻滯劑聯合應用。

v地高辛也可用於伴有快速心室率的心房顫動患者。

v地高辛沒有明顯的降低心力衰竭患者死亡率的作用，因而不主張早期應用。不推薦應用於NYHA心功能I級患者。

v雖然有學者主張應用地高辛血清濃度測定指導選擇地高辛的合適劑量，但尚無證據支持這一觀點。

v與傳統觀念相反，地高辛安全、耐受性良好。不良反應主要見於大劑量時，但大劑量對治療心力衰竭並不需要。

多巴胺(dopamine) 及多巴酚丁胺(dobutamine)

多巴胺

多巴胺是合成去甲基腎上腺素的前體

<3μg·kg-1·min-1時, 興奮多巴胺受體，使腎動脈擴張,腎血流濾過率增加、有利尿作用。

3～5μg· kg-1·min -1時, 興奮β1受體,增加心肌收縮力和心輸出量,降低外圍阻力。

>5μg·kg-1·min-1時, 主要興奮α和β1 受體, 心輸出量增加,動、靜脈收縮,外圍阻力加大，血壓上升。

適用於:

v難治性、終末期心衰

v低血壓或少尿的心衰

v心源性休克

v心臟手術時及手術後急性心衰

連續使用4-7天後可產生耐受性

多巴酚丁胺

v多巴酚丁胺為人工合成的兒茶酚胺類藥物,有較強的正性肌力作用。

v藥理作用:選擇性β1 受體激動劑,對β2受體及α受體作用較弱。

v靜注速度 2.5 ～ 10μg·kg-1·min-1，可使心力衰竭患者心肌收縮力加強,心輸出量增加；左室充盈壓下降，肺毛細血管楔嵌壓和血管外周阻力下降。

多巴酚丁胺：通過直接增強心肌正性肌力作用而改善左室功能，故對低心排且左心室充盈壓高的患者療效要優於多巴胺。

多巴胺：有增加左室充盈壓及增加平均動脈壓的作用，故對低心排血量伴明顯血壓偏低的患者，作用優於多巴酚丁胺。

米力農的血流動力學作用：

v血流動力學作用：1、通過減少cAMP降解而增加心肌細胞內cAMP，發揮正性肌力作用。2、擴張外周動脈，降低外周血管阻力和左心室後負荷。3、擴張肺動脈，降低右心室後負荷。

v常規劑量時改善血流動力學的效果： CI↑24%～42%、PCWP ↓24% ～33%、外周血管阻力 ↓24% ～33% ,增加心輸出量，改善外周灌注，緩解臨床癥狀

v該效應呈劑量依賴性；基礎血流動力學狀況越差，改善越明顯

米力農與β受體激動劑比較：

米力農的循證醫學研究:

米力農與多巴酚丁胺治療終末期心衰患者預後對比:

短期靜脈應用米力農並不增加死亡率:

OPTIME-CHF 研究

重度心衰(NYHA III or IV) ：n=951,隨機雙盲安慰劑試驗

v米力農： 靜脈0.5 μg /kg /min 48h (n=477),；安慰劑：n=472

v中位隨訪：60 d；60-day mortality (10.3% vs 8.9%; P=0.41)

v結論：短期靜脈應用米力農並不增加死亡率。

米力農臨床適應症：

v米力農適合於治療急性心衰,尤其是心臟手術後因心肌抑制所致的收縮性急性心衰（外科術後低心排綜合症）

v慢性心衰急性惡化時可做短期輔助治療。

v肺動脈高壓（PH）合併右心功能不全 。

左西孟旦：

左西孟旦作用機制小結：

Ca2 增敏作用-增加心肌收縮力

ATP敏感性K 通道開放作用-血管擴張

輕度抑制磷酸二酯酶作用

LIDO 研究設計：

研究人群

203例嚴重低排心衰患者（LVEF≤0.35，心指數<2.5L/min/m2，肺楔壓>15mmHg） 隨機、雙盲、 分為左西孟旦組（n=103）和多巴酚丁胺組（n=100）

用藥方法

左西孟旦：24μg/kg，10min靜推，0.1μg/kg/min 24小時

多巴酚丁胺：5-10μg/kg/min持續靜點

研究終點

一級終點：24小時血流動力學改善，主要指標為心排量≥30%，肺楔壓降低≥25%

LIDO 研究：一級終點：

LIDO研究——左西孟旦提高患者長期生存率

LIDO研究：安全性良好

CASINO試驗 ：

600例急性失代償性低心排心衰的患者隨機比較左西孟旦、多巴酚丁胺和安慰劑的療效，

主要終點為死亡和因心衰惡化再住院。

結束6個月時，左西孟旦299例明顯獲益。死亡率左西孟旦 15.3%，多巴酚丁胺 24.7%，安慰劑組 39.6% （P <0.05）,故試驗提前終止。

LevoRep研究：

多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究

院外嚴重心衰患者間歇重複注射左西孟旦的有效性和安全性

（歐洲心衰大會，里斯本 2013）

研究方案：

入組了120例 III或Ⅳ級患者，在最佳治療的基礎上至少穩定3個月，平均年齡70歲，1/3為女性，LVEF=24%。

研究為26周，包括6周治療和20周的隨訪，間歇給葯，每2周給葯1次。

主要終點：

一級終點：

* 24周時6分鐘步行距離增加20%以上

* 生活質量提高15%

二級終點：

* 8周和24周時無事件（心血管死亡和心衰住院）生存率

* 6分鐘步行距離和生活質量

* 心血管死亡（分為心律失常死亡和心衰死亡）

結果：

8周和24周時6分鐘步行距離和生活質量2組無差異

24周時無事件生存率（死亡、心臟移植、左室輔助裝置或急性心衰）左西孟旦組顯著高於對照組（ 17.4% versus 35.1%,P=0.037 ）

8周時proBNP左西孟旦組顯著低於對照組（ 45.5% versus 23.3%,P=0.006 ），24周時2組無差異

2組總體不良事件無顯著性差異（左西孟旦組 25% vs 對照組16%,P=0.26)，左西孟旦組有低血壓傾向(24% vs 14%, P=0.25)，但未達到統計學差異

薈萃分析重複使用左西孟旦顯著降低死亡率：

：

間斷重複使用左西孟旦治療慢性進展性心衰專家共識：

來自15個國家的30位專家，在複習和討論了現有資料的基礎上，對左西孟旦間斷重複應用的患者、劑量和監測方法進行了推薦。

間斷重複應用左西孟旦的適應症：

鈣增敏劑不簡單的正性肌力葯：

左西孟旦的臨床研究：

左西孟旦能改善失代償性急性心衰癥狀及血液動力學，不增加死亡率。作為第一個被指南推薦的鈣離子增敏劑（‖a,B），將成為心衰藥物治療中的一個重要選擇

正性肌力藥物使用的注意事項

（1）是否用藥不能僅依賴1、2 次血壓測量的數值，必須綜合評價臨床狀況，如是否伴組織低灌注的表現

（2）血壓降低伴低CO 或低灌注時應儘早使用，而當器官灌注恢復和（或）循環淤血減輕時則應儘快停用

（3）藥物的劑量和靜脈滴注速度應根據患者的臨床反應作調整，強調個體化的治療

（4）進行嚴密的心律和血壓監測，警惕可能的不良反應

（5）血壓正常而無器官和組織灌注不足的急性心衰患者不宜使用

白玲，女，副主任醫師，副教授，現任陝西省醫學會心血管內科分會委員兼秘書。能夠熟練搶救和處理急、危、重症心血管疾病，近年來以冠心病和心力衰竭為主要研究對象。先後承擔國家自然科學基金1項，衛生部基金1項，西安交通大學基金2項。參與國家自然科學基金和省部級基金多項。發表學術論文20篇，參編專著2部。獲省部級獎2項。