子宮內膜薄，怎麼辦？

常常聽女性朋友說子宮內膜薄，月經少、懷孕困難或者懷孕了容易流產。何謂內膜薄？其實就是薄型子宮內膜（thinendometrium），是指子宮內膜厚度低於能夠獲得妊娠的閾厚度。

正常子宮內膜受卵巢性激素調控，其厚度、形態、代謝、及生殖內分泌功能呈周期性變化。在每個有排卵的月經周期中，子宮內膜僅在極短的敏感期允許胚泡植入。通過對子宮內膜組織形態學研究發現胚泡植入的敏感期在排卵後的7～9d，即月經周期的21～23d，此期為種植窗期。

在種植窗期，子宮內膜容受胚胎的能力稱為子宮內膜容受性，子宮內膜容受性與臨床妊娠成功率呈正相關。子宮內膜是胚胎髮育的基礎，一定厚度的子宮內膜是胚胎種植的必備條件，子宮內膜過薄，可以導致妊娠率下降甚至不孕。

目前尚無薄型子宮內膜統一診斷標準，但多數學者認為，在人類輔助生殖技術(assistedreproductiontechnique，ART）中人絨毛膜促性腺激素（hCG）日或給予體支持當天，超聲下子宮內膜厚度＜7mm或8mm即可認為是薄型子宮內膜。

這類患者往往對藥物呈低反應或無反應狀態。其病理生理特徵為：腺上皮生長緩慢、子宮動脈血流阻力高、血管發育不良及血管內皮生長因子（VEGF）低表達。

薄型子宮內膜產生原因

薄型子宮內膜病因不僅涉及宮腔操作和感染史，而且涉及內分泌、年齡、藥物等因素。

1.宮腔手術史及生殖器結核

反覆的宮腔內操作損傷子宮內膜，嚴重者致內膜修復障礙常導致子宮內膜菲薄或宮腔粘連。B超下表現為子宮內膜菲薄，內膜連續性中斷，宮腔內局部積液等;宮腔鏡下可見宮腔呈不同程度的狹小、變淺，呈桶狀或針孔狀，宮腔內廣泛瘢痕及肌性粘連索形成，子宮內膜菲薄或無，大部分宮腔粘連封閉。

中重度宮腔粘連的患者子宮內膜基底層破壞較嚴重，我課題組於電鏡下觀察宮腔粘連子宮內膜，發現其間質內微血管的閉鎖及腺細胞線粒體脊的改變，子宮內膜及腺體的再生能力低下且子宮內膜的容受性差。

另外，子宮內膜結核導致損傷子宮內膜使內膜纖維瘢痕形成及修復障礙，影響妊娠也是臨床常見的子宮內膜薄的原因。

2.年齡

年齡因素除影響卵子質量，也是ART周期中子宮內膜薄的一個重要獨立影響因素，內膜厚度與年齡因素呈負相關。

研究發現RT周期中年齡＜26歲組患者平均內膜厚度11.9±2.5mm，而年齡＞40歲組平均子宮內膜厚度相對較薄(9.6±2.4mm)，且在＞35歲組中發現隨著子宮內膜增厚臨床妊娠率提高，而＜35歲組中並無此相關性，因此強調「內膜年齡」的概念(ageoftheendometrium)。

3.ART相關藥物及促排卵方案

氯米芬是多囊卵巢綜合征誘發排卵的一線用藥，但由於其對雌激素的拮抗作用和相對較長的半衰期，常致促排卵周期中子宮內膜偏薄的問題。

氯米芬使子宮內膜上的雌激素受體(ER)減少，從而降低子宮內膜的厚度。研究發現促排卵方案也是影響子宮內膜厚度的因素，短方案中子宮內膜最薄，其次為拮抗劑方案，長方案中子宮內膜最厚。有研究認為，拮抗劑可能影響細胞的有絲分裂而不利於內膜的增殖。

因此，建議對於子宮內膜菲薄或子宮內膜反應欠佳病史的患者的再次促排卵周期中，需綜合考慮方案的選擇，爭取新鮮周期移植。

4.不明原因薄型子宮內膜

臨床上相當一部分患者表現為不明原因子宮內膜反應不良，其宮腔鏡檢查宮腔形態正常，無瘢痕粘連及結核病變病灶，僅表現為內膜菲薄，部分患者甚至既往並無宮腔內操作史。

研究表明子宮內膜血流減少及基因多態性是不明原因子宮內膜薄的因素。

對宮腔粘連、子宮內膜結核等導致內膜薄者，首先予解除病因治療。隨著宮腔鏡技術的發展，宮腔鏡下宮腔粘連切除術成為治療宮腔粘連的標準方法，術後應用大劑量雌激素周期治療來預防粘連複發，周期性雌激素可刺激子宮內膜的生長，加速裸露區上皮化，使之不相互重新粘連有利於新生內膜的生長，以達到改善月經情況及促內膜修復的效果。

通過抗結核治療聯合宮腔鏡瘢痕粘連電切術治療內膜結核致內膜受損者，可基本恢復宮腔正常形態並增加子宮內膜厚度，有利於進一步助孕措施的進行。但由於子宮內膜基底層受損嚴重，內膜再生能力差，其預後往往欠佳。中重度宮腔粘連電切術後輔助戊酸雌二醇(補佳樂)及黃體酮序貫治療。

1.雌激素及人工替代周期

研究發現，E2水平在＜3660pmol/L範圍內與子宮內膜厚度呈正相關，而當E2＞3660pmol/L時雌激素水平對內膜厚度無影響。

研究提示，在控制性超促排卵周期中應用戊酸雌二醇後，子宮內膜厚度明顯增加，由6.7mm增至8.6mm，同時其妊娠率也明顯增加。

但是雌激素對內膜生長中的作用尚存在爭議，另外，雌激素的劑型及用量方案也尚無統一的規範，臨床需結合患者的具體情況及臨床治療經驗綜合考慮。

2.低劑量阿司匹林低劑量

阿司匹林能有效抑制血小板TXA2的合成，而不影響血管壁PGI2的合成，使TXA2/PGI2平衡趨向於PGI2佔優勢，從而抑制血小板活性，促進子宮內膜血管生成及容受性相關因子的表達，改善薄型子宮內膜容受性、增加胚胎種植率。

據觀察，在枸櫞酸氯米芬周期中，從月經第1日開始應用低劑量阿司匹林(100mg)的患者，其子宮內膜形態呈明顯三線征，且具有較高的妊娠率。但目前對低劑量阿司匹林可以提高妊娠率的觀點仍存在爭議，但對使用大劑量雌激素治療的患者，因考慮雌激素對血流的影響，聯合應用阿司匹林減少血栓的風險是有所裨益的。

3.己酮可可鹼聯合維生素E

己酮可可鹼為非特異性外周血管擴張葯，其代謝產物具有改善血液黏度和改善微循環作用，可改善紅細胞變形能力並抑制中性細胞黏附與激活，增加局部血流。

維生素E具有促進女性雌激素分泌功能，還是一種很重要的血管擴張劑，具有抗氧化保護機體細胞免受自由基的毒害等作用。

4.枸櫞酸西地那非

sildenafil為5-磷酸二酯酶抑製劑，通過釋放生物活性物質———一氧化氮(NO)舒張血管平滑肌，達到擴張血管的目的，從而有助於改善局部微循環。

5.顆粒細胞集落刺激因子

顆粒細胞集落刺激因子(granulocytecolony-stimulatingfactor，G-CSF)是重要的促細胞增殖及定向分化的細胞因子，人子宮內膜上存在G-CSF及其受體，並隨月經周期變化。

月經周期中子宮內膜間質的炎性細胞的數量及密度呈周期性變化，通過合成相關細胞因子、水解酶而參與子宮內膜的修復和生長。巨噬細胞等炎性細胞做為化學趨化因子誘導白細胞進入內膜間質中，協助內膜血管的形成。

6.生長激素

生長激素(growthhormone，GH)為腦垂體遠側部腺垂體合成並分泌的單鏈蛋白質類激素，通過與其受體或誘導胰島素樣生長因子1(insulin-likefacter，IGF-1)。

7.促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa）黃體支持

近年來有報道黃體期添加GnRHa可以提高子宮內膜厚度，其直接作用於子宮內膜的GnRH受體，促使血清中黃體生成激素（LH）水平升高，刺激內分泌及旁分泌產生種植所需的血管源性生長因子、細胞因子及黏附因子。

8.中藥

據中醫理論，女性月經及生殖有賴於「腎-天葵-沖任-胞宮」之間的相互調節與平衡，與西醫的「丘腦-垂體-卵巢-子宮軸」相呼應。腎主生殖，主藏精。腎精虧損、血虛及精血虧虛、氣滯血瘀等均可導致薄型子宮內膜的發生，但主要以腎虛為主要表現，故以補腎活血為首要任務。

由此提出：活血補腎助孕湯、補腎調經湯、增膜湯、補腎養血湯、固腎逐瘀湯、復方丹參顆粒等多種方劑。目前中藥對頑固性薄型子宮內膜的治療已顯示出越來越大的優勢。

1.子宮-輸卵管碘油造影（HSG）

HSG可有效改善子宮內膜厚度，其機制可能與下列因素有關：造影劑對子宮腔機械沖洗及分離宮腔粘連的作用；泛影葡胺造影劑中的碘對局部有殺菌、促進炎症吸收作用，從而促進內膜增厚。

2.神經肌肉電刺激和生物反饋療法（neuromuscularelectricalstimulationandbiofeedbacktherapy）

NMES生物電刺激脈衝可改善盆腔局部環境及循環，目前已廣泛應用於婦科疾病中，如特發性慢性盆腔、痛經等，並取得良好的臨床預後。

3.幹細胞治療

近期相關研究人類子宮內膜中存在上皮幹細胞及間充質幹細胞，為幹細胞治療提供前期依據。

4.子宮內膜微創術（endometriumbiopsy）

機械性創傷可刺激子宮內膜炎症反應和免疫反應，分泌一系列細胞因子、生長因子和趨化因子等，參與組織重塑和血管形成。同時，還可促進子宮內膜螺旋小動脈生成和子宮內膜血管化，促進上皮和基質細胞增生與分化。

綜上所述，ART期中子宮內膜薄、子宮內膜反應不良需結合患者年齡、促排卵方案及完善宮腔鏡檢查排除宮腔粘連等綜合考慮，其臨床處理可考慮在大劑量雌激素治療的基礎上結合其他相關改善局部微循環藥物聯合用藥。

但薄型子宮內膜的相關問題及臨床處理療效仍欠滿意，單純子宮內膜薄、子宮內膜反應不良的機制及其臨床方案的優化等相關問題仍需要進一步的深入探討，以期更好地改善ART周期中內膜反應不良的狀態、提高臨床妊娠率。

近期會訊:

《全國生殖內分泌疾病規範化診治與不孕不育專題學術巡講》定於8月5-8日（5日全天報到，8日上午離會）在瀋陽舉辦