ISRD & ATS 2016：胡潔教授談液體活檢在早期肺癌診斷中的價值
來源：梅斯醫學
胡潔教授講解了液體活檢在肺癌診療過程中重要價值，並對腫瘤標誌物（CEA/CYFRA211/proGRP/SCC）的應用給予了高度評價，建議在高危人群篩查、組織分型鑒別、治療隨訪過程中作為重要參考。梅斯小編對胡潔教授的精彩報告進行整理，與大家分享。
胡潔教授（上海市呼吸病研究所，復旦大學呼吸病研究所，復旦大學附屬中山醫院呼吸科）
胡潔教授介紹說，中國肺癌發病率和死亡率均為惡性腫瘤首位，LDCT篩查可降低20%的肺癌死亡率。CT掃描發現，大部分非實性結節為良性疾病，其中26.2%可自行消失，僅有3%確診為肺癌。如何解決呢？
肺癌病理活檢具有其局限性，創傷性檢查不良反應大，部分患者無法耐受，而且成本高，術後容易有併發症的發生。腫瘤標誌物檢測可幫助診斷，因此腫瘤標誌物可用於組織學診斷，高危人群的早期檢出及監測複發及療效。腫瘤標誌物檢測可應用於危險分層，那血液中哪些腫瘤標誌物能用於液體活檢呢？Biomarker（血腫瘤標誌物）、CTC（循環腫瘤細胞）、ctDNA（循環腫瘤DNA）、microRNA （循環microRNA）、Exosome（外泌囊泡小體）都可以用於液體活檢。
原發性肺癌相關的腫瘤標誌物
腫瘤標誌物在不同類型肺癌中的診斷敏感性
在SCLC中，ProGRP是最敏感的標誌物；在NSCLC中，CYFRA21-1是最敏感的標誌物。
SCLC標誌物ProGRP是胃泌素釋放肽的前體，它是一種腦腸激素，是一種特異於小細胞肺癌的腫瘤標誌物，在小細胞肺癌早期就有可測濃度的分泌，且與分期無關。另外，ProGRP在不同腫瘤中表達不同，當ProGRP的Cut-off設定在30pg/mL時，ProGRP在SCLC中的表達明顯高於其他腫瘤。胡潔教授介紹說，腎衰是導致ProGRP假陽性升高的重要因素，51.6%的腎衰患者ProGRP是升高的。胡潔教授另對美國國家臨床生化協會（NATIONAL ACADEMY of CLINICAL BIOCHEMISTRY）的ProGRP指南進行了解讀：
（1）ProGRP是小細胞肺癌的一個非常可靠的指標，具有很好的靈敏度和特異性，非常有助於組織分型。（2）NSE對於篩查而言，缺少靈敏度和特異性。高濃度的NSE也只是懷疑有小細胞肺癌，缺少特異性，很多文獻建議使用NSE在診斷SCLC的時候要結合ProGRP。（3）溶血標本中NSE會產生檢測值假性升高，ProGRP不受溶血影響。此外，胡潔教授還建議針對高危人群（吸煙人群）及出現疑似肺癌癥狀（咳血，胸痛，肺部腫物）的患者進行肺癌篩查，並介紹了肺癌多聯標誌物篩查策略：非小細胞肺癌（NSCLC）：CEA SCC Cyfra小細胞肺癌（SCLC）：ProGRP NSE CEA其靈敏度NSCLC 可達82%，SCLC是80%；其特應性高達92%。
2015年中山醫院在《cancer》發表上的《Role of a Serum-Based Biomarker Panel in the Early Diagnosis of Lung Cancer for Cohort of High-Risk Patients》研究顯示，聯合四項腫瘤標誌物（ARCHITECT CEA/CYFRA211/proGRP/SCC）可提高診斷的靈敏度和和特異度。
腫瘤標誌物在組織類型中的應用
運用多種腫瘤標誌物進行肺癌組織學分型推測的敏感性和特異性如下表：
CTC&ctDNA在腫瘤中的應用
ctDNA在診斷早期肺癌中的可行性
早期結直腸癌＞60%可在血漿中檢出突變的APC(adenomatous polyposis coll)DNA分子，早期乳腺癌患者ctDNA檢測PIK3CA突變情況的敏感度可達93.3%，特異度達100%。但是，ctDNA診斷早期肺癌敏感度尚不令人滿意。目前定義的高危人群並不一定是肺癌人群，檢出基因異常也不一定是肺癌，肺癌驅動基因突變是極早期事件，可以潛伏多年。什麼時候可以檢測到CTC呢？
有研究表明，早期腫瘤的外周血中即可檢出CTC。將表達中等量FR的M109鼠肺癌細胞通過皮下注射的方式被移植到BALB/c小鼠的背部側面，移植2周後，在小鼠耳部的血管中每分鐘可以檢測到大約1.4個CTC細胞，到移植後的第3和第4周，則每分鐘可分別檢測7個和18個CTC細胞，隨著腫瘤逐漸增大，數量呈指數上升。在腫瘤移植的前4周內，沒有在任何組織切片中發現存在轉移性癌症的跡象。肺癌領域CTC檢測技術對比
FR靶向PCR CTC檢測技術中，葉酸受體陽性CTC作為肺癌診斷的標誌物。將Cutoff設定在8.70 CTC UnITs/3mL，其敏感性是79.6%，特異性達到88.2%。不同CTC計數對於肺癌診斷的特異性與敏感性
研究表明，結合CTC和傳統腫瘤標誌物進一步提高診斷敏感性和特異性。FR靶向PCR CTC檢測技術提高Ⅰ期肺癌診斷敏感度。FR-CTC、NSE、CEA、CA125、Cyfra21-1、SCC-Ag對NSCLC和早期NSCLC患者的診斷效率
CTC可以降低胸部CT診斷肺部小結節假陽性率
由上表可以看出，CTC聯合CT可以大大提高小結節診斷的特異性，CTC輔助CT可以將小結節的判別假陽性率降低到<10%。其中≤1cm肺癌總體敏感性高達62.5%。
CTC vs ctDNA
最後，胡潔教授總結如下：
運用腫瘤標誌物可以評估癌症風險，早期識別高危人群；高敏感技術的產生使得CTC和ctDNA用於肺癌早期診斷成為可能，但目前於肺癌篩查領域亟待大規模的臨床研究驗證。
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