腫瘤專家解讀：結直腸癌肝轉移同期切除還是分期切除？

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一期同步切除安全有效

任黎

肝臟是結直腸癌遠處轉移最常見的靶器官，約25%的結直腸癌患者在確診時即伴有肝轉移，其中有10%~ 20%的患者可獲得原發灶及轉移灶的根治性切除機會，而且術後的5年生存率可高達37%~ 58%。但對於這些患者是採取原發灶和肝轉移灶一期同步切除，還是二期分階段切除，目前仍有爭議。

以往多採取二期分階段的手術方式，通常先處理結直腸癌的原發灶，繼而切除肝轉移灶。這種方法有利於評價原發灶切除後是否出現新的不可切除的轉移灶，可避免不必要的肝切除術：患者在肝轉移灶手術前有機會接受一定的術前化療，可能有利於提高總體療效；同時，分階段的手術由於分散了手術創傷從而降低了手術的風險。但是由於必須經歷兩次手術，不僅不能減少麻醉和手術併發症的總體發生率，還延長了總住院時間，增加了總住院費用，並會給患者帶來更大的心理負擔。

隨著外科技巧、麻醉技術以及圍手術期處理等諸多領域的進步，近年來，越來越多的臨床數據表明，對於可根治的結直腸癌同時性肝轉移進行一期同步原發灶及轉移灶切除是安全的。2007年，Reddy等[3]回顧性分析了610例行手術治療的同時性結直腸癌肝轉移患者的數據，其中135例實施一期同步切除，475例實施分階段手術，結果顯示，在選擇性的患者中，一期同步切除手術並不增加手術病死率和術後併發症的發生。同年，Capussotti等在針對需行較大範圍肝切除的同時性肝轉移患者施行同步切除或分階段切除的回顧性分析顯示，兩組患者的圍手術期病死率差異無統計學意義，而同步切除的併發症發生率明顯低於分階段切除患者（32.6%比56.30/0,P=0.0369）。同樣，2009年Martin等的報道也有類此的結論，同時指出，一期同步切除術可明顯縮短患者的住院時間（18 d比10 d．P<>

在同時性結直腸癌肝轉移患者中，實施一期同步切除原發灶及轉移灶的手術方式正被更多的外科醫生所接受。美國紀念斯隆一凱特琳癌症中心(Memorial Sloan-KetteringCancer Center，MSKCC)在2000年前，約有51%可切除的同時性結直腸癌肝轉移患者接受分階段切除手術，而白2000年以後僅6%的患者接受分階段切除手術[6]。近期Silberhumer等的分析結果指出，一期同步切除的手術時間更短[(5.9±1.6)h比(9.2±2.2)h，P < 0.01、術中失血量更少[(630±530)比(1="" 200±760)="">< 0.01]，且縮短了術後平均住院天數[(10±5)d比(18=""><>

除了手術安全性的因素外，遠期療效也是考量採用一期同步切除手術方式的重要指標。Thelen等分析了219例同時性結直腸癌肝轉移患者接受原發灶及轉移灶手術的資料，其中40例接受了一期同步切除，另外179例患者採用了分期切除的手術，結果顯示，兩組患者的術後1年、5年和10年生存率無明顯差別。Moug等進行的配對研究同樣顯示，一期手術切除患者與分期手術相比，腫瘤中位複發時間（10月比14月）、中位生存期（39月比42月）及5年生存率（21%比24%）的差別均無統計學意義。近期報道的Elagili等的研究結果依然表明，一期同步切除和二期分階段切除在患者2年無疾病生存率（30%比34%．P= 0.58）及總生存率（67%比62%,P= 0.86）方面均無明顯差異。由此可見，一期同步切除和二期分階段切除的遠期療效相當。

一期同步切除手術不僅安全有效，且避免了患者兩次手術打擊，減輕了心理負擔，具有諸多社會經濟學方面的優勢，但也增加了手術的創傷，故實施時應掌握一定的適應證。中國《結直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南(2013年)》指出：肝轉移灶較小且多位於周邊或局限於半肝、肝切除量低於50%、肝門部淋巴結、腹腔或其他遠處轉移均可手術切除的患者適宜一期同步切除。對於一期同步切除的適應證仍在不斷修訂和完善中，以往認為，能在結腸癌原發灶根治術的同一手術切口或僅適當延長後的切口內完成肝轉移灶切除，是選擇此手術方式的依據之一。但目前在兩切口內（如乙狀結腸和直腸癌）完成一期同步切除已不再是禁忌，只是對患者的選擇應更為慎重。尤其隨著微創手術的長足進步，乙狀結腸或直腸癌肝轉移的一期同步切除手術越來越容易被接受和實施。

復旦大學附屬中山醫院結直腸外科白2000年起開展結直腸癌肝轉移一期同步切除手術，自2009年開始聯合腹腔鏡和機器人系統等微創技術，實現了部分或全部的腸肝同切的微創嘗試。近期，筆者對在復旦大學附屬中山醫院結直腸外科行一期同步直腸或乙狀結腸癌及肝轉移灶切除術患者的資料做了初步統計，其中有32例施行全機器人輔助的同步切除，另有34例進行開放（兩切口）的同步切除術，結果顯示，兩組患者在手術時間[( 301.1±89.1) min比( 295.8±83.3) min，P=0.490]、總體併發症(16%比8%，P= 0.811)等方面無明顯差別，但全機器人輔助的手術組患者術中失血量更少（80 ml比150 ml．P<0.001）、獲取淋巴結更多[(14.7±6.4)枚比(11.8±4.0)枚，p =="" 0.027]、更早排氣以及進食固體食物，術後的住院天數也明顯減少(7d比8d，p="0.028)。可見，微創技術的應用的確明顯減少了手術創傷，加快了術後恢復。">

分期切除安全有效

王崑

約有20%的結直腸癌患者在初診時同時發現存在肝轉移，但只有其中約20%的患者適合手術切除，能夠接受外科治療的患者5年生存率接近50%。由於涉及到原發灶及肝轉移兩部分病灶的處理，因此，對於同時性肝轉移的治療時機和順序，長期存在爭議。目前主要存在先切除原發灶再切除肝轉移的順序切除、先切除肝轉移再切除原發灶的肝臟優先以及同期切除3種觀點。近期一項Meta分析顯示，選擇分期切除的患者佔68.4%，表明分期切除仍然是應用最為廣泛的治療策略。儘管越來越多的中心近年來開始進行同期切除的嘗試，但目前仍缺乏相關隨機對照試驗。

既往研究顯示，同時性肝轉移患者中有接近一半患者肝轉移呈多葉分布，常常需要聯合大範圍肝切除。而由於肝轉移負荷大，屬於臨床危險因素評分較高組，因此生物學行為較差[2]。術前化療可以消除微轉移並檢驗腫瘤的生物學行為，最大程度上控制腫瘤，並為手術提供條件，降低複發率。所以同時性肝轉移常常需要進行新輔助化療，從而不可避免地導致出現黃肝（脂肪肝炎）、藍肝（肝竇損傷）以及相關出血及感染等相關合併症。此外，結直腸癌患者由於長期經受營養不良、腫瘤消耗以及化療打擊，單純進行肝臟手術的風險已經較高，若聯合原發灶切除，除了本身的手術創傷以外，肝臟功能的恢復，化療的損傷，勢必會使手術風險更高。

雖然原發灶出現梗阻和穿孔等癥狀的發生率不高，且可能會伴隨化療的進行有所減輕。而一旦出現則會直接影響治療進程以及患者的生命。因此，根據同時性肝轉移的歐洲共識，若存在梗阻、穿孔以及嚴重出血，或擔心會在化療期間出現上述癥狀的患者，應該首先行急診手術解決癥狀，切除原發灶，然後針對肝轉移選擇術前化療或直接手術[4]。

肝轉移灶同期切除由於創傷大，往往會伴有更多的併發症及病死率。文獻報道的同期手術併發症率為33%~55%，病死率接近5%，遠高於分期切除者[5-6]。同期切除最常見的併發症有：腹腔感染、吻合口瘺及肝功能不全。總結文獻，主要有以下原因：(1)聯合大範圍肝切除，殘餘肝臟體積不足導致肝功能不全；(2)術前化療加重肝臟損傷，並會傷口感染、出血等相關併發症增加；(3)肝切除術中阻斷肝門導致腸管淤血、水腫，術後肝功能恢復期常常會使腸管的水腫加重，癒合減慢，增加吻合口瘺發生率；(4)同期手術腸道的菌群可能異位到肝臟手術創面，造成感染；(5)低位直腸癌本身手術打擊已經較大，且與肝臟手術不在一個視野，同期切除往往需要較大的切口和暴露，更加重了患者的手術創傷。韓國的一項研究顯示，聯合大範圍肝切除的同期手術，術後併發症發生率高達76.4%．而大範圍肝切除聯合直腸手術更是高達87.0%。最新的一項研究顯示，對於中低位直腸癌合併肝轉移的患者，同期切除者的手術併發症為58.3%，而分期切除者只有29.6%。手術併發症增加，必然會延誤患者的下一步治療，從而影響長期生存。本中心數據顯示，同時性肝轉移術後嚴重併發症會顯著縮短患者無病生存期(P=0.04)及總生存期(P=0.002)。儘管近年來有研究認為，對於同時性肝轉移選擇同期手術並不會顯著增加併發症的發生率，但幾乎所有研究中兩組的肝臟手術難度並不能匹配，因此並不能指導臨床。所以必須要承認的是，分期手術可以最大程度地降低手術的創傷，讓患者以更加安全的方式完成全部的治療過程。Adam等也認為，只有身體情況較好並聯合小範圍肝切除的患者才適合同期手術，而對於大範圍肝切除或原發灶位於直腸的患者，則明確不推薦同期手術。

目前並沒有關於分期切除與同期切除長期生存方面的隨機對照研究。儘管大部分回顧性的研究認為，兩種處理策略在長期生存方面沒有顯著差異，但實際上大部分研究都存在數據不匹配的問題。近期一項Meta分析共納入1 203例患者，其中748例選擇順序切除，75例選擇肝臟優先，380例選擇同期手術，3組患者5年生存率以及複發率差異無統計學意義，完成治療的患者5年生存都可以達到40%以上，但組間對比可發現，同期切除組肝轉移負荷更小，複發率和生物學行為本身存在不一致性[2]。有學者認為，同時性肝轉移本身預後差，同期手術無法觀察原發灶切除後肝轉移灶的生物學行為，降低了篩選患者的效能，因此更傾向進行分期手術，以便於及時發現複發轉移並淵整治療方案。de Haas等的研究結果也發現，聯合複雜肝切除的同期手術較分期切除的無複發生存率明顯更差。近年來，研究越來越多的則是Mentha教授2008年提出肝臟優先」原則，更確切地說是「化療優先」，也有大量研究證實了該方法的有效性。其理論基礎為：(1)只有約10%同時性肝轉移會因嚴重原發灶癥狀需要急診手術，大部分患者可以通過化療得到緩解；(2)肝轉移的治療情況直接決定患者預後，先切除肝轉移可以避免傳統順序切除中肝轉移進展的問題；(3)中低位進展期直腸癌患者需要術前放化療，肝臟手術後再進行直腸的術前治療，不會延誤肝轉移的治療；(4)肝臟手術至原發灶手術的間隔期，若出現早期複發轉移則應更換化療方案，避免了再次手術。因此，歐洲診療共識中提到，對於肝轉移負荷重、需要新輔助化療以及原發灶為中低位直腸癌的患者，可以選擇肝臟優先策略。

綜上，對於同時性肝轉移的治療策略選擇應該理性看待。對於患者一般身體狀況差、年齡大、預計肝臟手術難度大或原發灶位於直腸的患者，應該進行分期切除。如果是肝轉移高危複發需要進行新輔助化療的患者，應優先切除肝轉移灶：若原發灶存在梗阻、穿孔或嚴重出血等癥狀，則應先切除原發灶，而後再針對肝轉移進行治療。隨著腔鏡技術發展，對於部分結腸癌聯合簡單肝切除患者，如果技術成熟可選擇同期切除，但一定要注意圍手術期的嚴密監測。

本文原載於《中華胃腸外科雜誌》2016年第6期