【盤點】基因檢測在臨床領域的應用

新生兒出生缺陷不僅給家庭帶來了沉重的負擔，而且已經成為嚴重影響我國經濟發展和人口素質的重要問題。一些特定的遺傳性疾病往往在出生一定時間後才會表現出明顯癥狀，因此初生兒早期的基因篩查能夠幫助儘快在醫學上進行早期干預，達到及早發現、及早治療的效果。目前新一代測序技術在生育健康領域主要應用在以下方面。胚胎植入前遺傳學診斷（PGD），也就是第三代「試管嬰兒」,主要用於檢查胚胎是否攜帶具有遺傳缺陷的基因。精子卵子在體外結合形成受精卵並發育成胚胎後，在其植入子宮前進行基因檢測，以便使試管嬰兒避免一些遺傳疾病。通過DNA檢測技術對胚胎的染色體異常或者遺傳性疾病進行診斷，選擇無異常的胚胎植入母體，從根本上提高 「試管嬰兒」的妊娠成功率，並且可大大提高出生後嬰兒的質量。無創產前檢測（NIPT），是一種基於大規模平行基因組測序技術的高科技檢測手段。這種檢測只需抽取孕婦少量靜脈血，分離其中的胎兒遊離DNA，通過高通量二代測序技術平台測序，並對測序結果進行生物信息學分析，即可判斷胎兒是否患染色體非整倍體疾病。該技術是國際人類基因組學研究成果被成功孵化的應用技術之一，在歐美等發達國家普遍開展。新生兒單基因遺傳病檢測。單基因病是指由一對等位基因控制的疾病或病理性狀。常見的單基因病有短指症、地中海貧血症、白化病、苯丙酮尿症、色盲、血友病、C6PD（葡萄糖-6-磷酸脫氫酶）缺乏症等。已知的單基因病的致病基因及遺傳方式大部分已經明確。通過先進的二代高通量測序技術可以對上千種由於基因變異（基因突變、平衡異位、微缺失等）導致的遺傳病進行檢測，並且可以在早期通過胎兒的脫落細胞或者絨毛膜進行檢測，在產前確認胎兒是否患有遺傳病，為遺傳病攜帶者或者已經生育遺傳兒的家庭提供明確的遺傳諮詢和產前檢測，從而做到優生，提高人口素質。國內無創產檢有待政策完善，行業整體的技術壁壘相對較低，隨著參與競爭的企業越來越多，市場准入許可、成本控制和渠道管理將成為市場角力的關鍵。市場准入方面，前期國家衛計委、CFDA聯合叫停無創產篩，要求相關儀器試劑按照規定進行註冊認證，是對行業和市場的規範，使之脫離灰色地帶，真正在陽光下運行。這一舉動對行業的促進作用和洗牌作用兼而有之，使真正有實力的企業獲得合法身份，有利於市場的良性發展和競爭，並對市場先行者形成一定保護。市場體量方面，無創產檢每例收費1800-3000元，中位數2400元。根據百嘉公司的數據，中國每年新增產婦數量1600萬，35歲以上的高齡孕婦佔20%有320萬人，國家《母嬰保健法實施辦法》中明確規定強制進行產前檢測。無創產前篩查最早在美國大規模推廣，基因測序設備沒有獲得FDA認證並不妨礙該項技術在美國應用於臨床。在美國，無創產前篩查項目通過參比實驗室途徑（CLIA）進入臨床，不受FDA限制。政府對這些CLIA認證的實驗室有嚴格的質量控制，而且要求實驗室管理人員有相應的執照。目前國家開放基因檢測試點申請效仿的即是美國CLIA制度，基因檢測試點的選拔標準對決定企業能否取得合法身份尤為重要。國內企業開展基因檢測業務現有兩種途徑，一方面按照國家規定積極申請試點實驗室資格，另一方面對進口儀器進行國產貼牌，向CFDA申請註冊新型基因檢測設備。目前已經向CFDA申請批文的產品分別是華大基因的BGISEQ1000（基於CG的測序平台）和BGISEQ100（基於LifeTechnologies公司的IonProton測序平台）、貝瑞和康和Illumina聯合開發的新型測序儀、達安基因(002030)的DA8600（基於LifeTechnologies公司的IonProton測序平台）。儘管批複進展暫未可知，但可以預測隨著基因測序試點的開放，生育健康領域的相關業務將陸續恢復。華大基因和貝瑞和康是最早進入市場的國內企業，渠道布局已完成，佔有絕對優勢。其他區域性渠道構建能力強的企業，或者與終端醫院有其他合作基礎的也可能分得一杯羹。腫瘤的個體化治療方面，腫瘤臨床表現多種多樣，且發病率逐年升高，迄今尚無簡單的治療方法或使用單一藥物能治癒所有的腫瘤。詢證醫學、診療規範化和個體化已經成為腫瘤治療的公認趨向。基因測序技術對於腫瘤個體化治療主要有兩方面應用：一是檢測患者攜帶的腫瘤基因，二是檢測腫瘤靶向葯的靶點。利用目前的研究結果和DNA測序技術，可以對腫瘤患者高通量測序檢測確認導致患者患病的基因或者受檢者是否攜帶有腫瘤易感基因；尋找患者適用的腫瘤靶向治療藥物或者其他適宜的治療手段。近年來，腫瘤治療領域進展最快的是分子靶向治療。分子靶向治療就是有針對性的瞄準一個靶位來設計相應的藥物進行治療。這樣就可以實現針對腫瘤細胞與正常細胞之間的差異，只攻擊腫瘤細胞，對正常細胞影響非常小。但是靶向藥物治療費用昂貴，並且只對靶點攜帶者有效。因此在使用藥物之前進行靶向藥物靶點檢測，以提高用藥效率，達到最佳療效並減少治療費用。然而，基於新一代測序技術的腫瘤個體化醫療，要實現臨床常規化目前還面臨諸多困難。由於新一代測序技術步驟複雜，對操作者要求高，目前對於二代測序的標準化和質量控制尚未定義，經常需要一代測序和PCR後處理驗證，這也是FDA一直未批准基於新一代測序的基因檢測相關產品的重要原因之一；癌症致病機理也不甚明確，大部分是基因和環境的共同作用結果；臨床操作面臨難度，腫瘤基因經常會產生抗藥突變，此時腫瘤病人尤其是肺癌病人已無法滿足癌組織取樣活檢的用量和頻率，動態檢測患者的病情困難重重；缺乏規範的臨床使用指導方案。近幾年新發現的癌症驅動基因和相關靶向葯不斷湧現，推動了癌症個體化治療時代的到來。血液中循環腫瘤細胞（CTC）的發現，使未來基於CTC單細胞測序技術的新型腫瘤診斷監測技術有望成為繼無創產檢之後的另一個重量級應用。
推薦閱讀：