朱瑾 綜述 周劍萍 審校 【摘要】 真性性早熟是一種生長發育的異常，表現為青春期特徵提前出現和與性別相一致的第二性徵出現，同時生長加速、骨齡提前和具備生育能力，其中非器質性病變所致者為特發性或體質性性早熟。近年，本病的發病率顯著增高。因此病對患者的最終身高和成年後生育能力有影響，所以對此病的早期診斷和及時治療極為重要。現對其診治現狀進行綜述。 性早熟是指第二性徵出現比應有的年齡提早，女孩早於8歲，男孩早於8.5～9.0歲［1］。性早熟可分為真性、假性及部分性3種類型。真性性早熟患兒發育順序與正常青春期發育相似，但是提前並加速。這是下丘腦-垂體-性腺軸提前發動、功能亢進所致，可導致生殖能力提前出現，其中大部分是下丘腦的神經內分泌功能失調所致，稱為特發性性早熟；只有少數是病毒性腦炎、腦膜炎、或下丘腦、松果體部位的腫瘤等器質性病變所致。假性性早熟是性腺腫瘤、腎上腺皮質增生或腫瘤產生大量性激素所致。因大量性激素對下丘腦-垂體產生顯著的反饋抑制作用，故患兒不具備生殖能力；另一種較常見的假性性早熟是攝入含有性激素的藥物或食物所致，這種情況近年有增多的趨勢，多為誤服避孕藥或含有性激素的藥物或食物所致。部分性性早熟主要指單純性乳房早發育，不伴有其它性徵發育及生長加速，可能與患兒下丘腦穩定的負反饋抑制尚未建立，而有暫時性的卵泡刺激素(FSH)及雌二醇(E2)增高有關。病程多呈自限性。另一種部分性性早熟為單純性性毛早現，女孩多見，常發生於青春期前的兒童，與腎上腺皮質過早分泌脫氫異雄酮或陰(腋)毛囊受體對該激素過早敏感有關，無須特殊處理。 特發性性早熟約佔全部性早熟病例的80%～90%，以女孩多見。患兒首先乳房發育，繼而外生殖器官發育，陰道分泌物增多及陰毛生長，然後月經來潮和腋毛出現［2］。病因可能是由於下丘腦-垂體的促性腺與性腺軸過早成熟，出現LH、FSH升高，並有脈衝分泌。及早發現及時治療特發性性早熟是為了抑制早熟症候群，抑制第二性徵及月經，減緩骨成熟，延緩骨骺的關閉，改善最終身高，保護生育功能。 現僅對特發性真性性早熟診斷及治療作一綜述。 1 特發性真性性早熟的診斷 1.1 盆腔超聲 青春發育期前子宮體積相對穩定，宮頸與宮體長度之比接近1，青春發育期開始後，宮頸與宮體長度比增為1：1.5～2，子宮內膜增厚。特發性性早熟患者下丘腦-垂體-性腺軸過早發動，與同齡正常人群相比其子宮及卵巢體積顯著增大［3］，且宮體/宮頸也較正常人群明顯增加［4］，宮腔內膜線可辨，任何一側卵巢內直徑≥4mm的濾泡數達到4個以上，可認為下丘腦-垂體-性腺軸功能已發動［5］。盆腔B超檢查在性早熟診斷中具有簡便易行、快速、無損傷性的特點，是能間接觀察下丘腦-垂體-性腺軸功能狀態的可靠方法。但也有研究認為［6］，卵巢的盆腔超聲圖像從出生到成熟是漸進的過程，不能明確劃分每個年齡段的確切圖像，而且在性成熟前卵巢就有多個濾泡的發育，所以盆腔超聲檢查不能單獨用來評估性發育的異常，只能作為多個評價指標中的一個用於輔助診斷。 1.2 骨齡、骨礦含量及血清骨鈣素 骨齡代表骨骼的成熟度，反映青春發育的成熟度。目前認為，TW2計分法［7］是最精確的方法，系根據左手的橈骨下端、腕骨及手掌、指骨的骨化中心和干骺端的發育程度來評分計算。真性性早熟患者骨齡往往較實際年齡提前。骨礦含量及骨密度是骨鹽沉積的一種定量指標，通常採用單光子吸收骨礦分析儀，測定橈骨中、下1/3交界處的骨寬度及骨礦含量，再換算出骨密度。性早熟女孩骨礦含量及骨密度較同齡者顯著升高［8］，病情越重，病程越長，增高也越明顯［9］。這對性早熟兒童病情的判斷，治療方案的選擇及療效考核有重要意義。部分特發性性早熟患兒(29%)骨礦含量低於同年齡的正常女孩，與一般規律不符，推測可能系性早熟患兒骨骼生長加速，對鈣和維生素D的需要量增加，而其攝入又相對不足所致。 1.3 LHRH興奮試驗 特發性性早熟患兒靜注LHRH後，LH及FSH水平均迅速升高，以LH明顯，大多於30min達到峰值，並於90min內持續維持在較高水平，甚至可以出現第二次升高反應。而且性早熟程度愈甚，這種改變愈顯著。LH及FSH的峰值無論與正常同年齡的青春期相比，還是與相同分期水平的正常青春發育相比均顯著升高［10］，這對鑒別真性和假性性早熟很有價值。 1.4 陰道脫落細胞塗片檢查 取陰道上1/3側壁的脫落上皮細胞塗片，95%酒精固定，Shorr法染色後計算角化指數和伊紅指數。連續觀察了解雌激素對陰道上皮的影響程度，可判斷雌激素水平的高低。性早熟的程度、病程與陰道塗片的角化細胞數、伊紅指數之間均呈顯著正相關［10］。 1.5特發性真性性早熟與假性、部分性性早熟的鑒別診斷 見表1。 表1 性早熟的鑒別診斷 真性 假性 部分性 血清E2或T 升高 明顯升高 輕度升高 血清FSH、LH 升高 降低 輕度升高 LHRH興奮試驗 升高 不升高 輕度升高 子宮卵巢體積 增大 增大 增大不明顯 骨 齡 提前 不提前 提前不明顯 2 特發性真性性早熟的治療 2.1 LHRH-a LHRH agonist是用非天然氨基酸取代LHRH第6、10位的氨基酸，從而增加LHRH的作用時間和強度。其機制尚不清楚，一般認為，肽類激素與靶細胞特異結合後，激素-受體複合物向細胞內轉移，並被溶酶體吞噬、降解，LHRH-a的持續作用可使這種轉移降解不斷發生，垂體靶細胞膜表面受體不斷減少，最終不再對LHRH發生反應。這種激素、受體間相互作用的現象，稱為受體反向調節(down regulation)。結果使垂體對內源性GnRH失敏，促性腺激素分泌減少，性激素水平下降，性徵消退，有效地延緩骨骼的成熟，防止骨骺過早融合，有利於改善患兒的最終身高。Paul等［11］用LHRH-a治療特發性性早熟患兒的結果表明，治療組的最終身高較非治療組顯著升高，治療組為157.6±6.6cm，而非治療組為152.7±8.6cm；而且治療越早，最終身高也越高。5歲以前的治療組最終身高為164.1±7.7cm，5歲以後的治療組則為157.6±6.6cm。但Stanhope對LHRH-a的作用機理卻有不同的看法，他用Buserelin鼻吸劑治療8例中樞性性早熟女孩，其中7例為特發性，治療3個月後LH、FSH對垂體興奮試驗的反應降低，峰值逐漸降至青春期水平，但基礎值水平較治療前有所升高。對其中1例間隔15min連續測定LH、FSH分泌水平，其治療前後1個月的晝夜曲線比較，LH、FSH分泌水平變化並不明顯，但LH、FSH，特別是LH的脈衝釋放消失。所以，他認為，LHRH-a的作用不是抑制LH、FSH的釋放，而是改變其脈衝型釋放形式。常用的給葯途徑為皮下注射，每日1次，4Μg*kg－1*d-1,有的LHRH-a如Buserelin可用鼻吸劑給葯，每次100Μg，每日2～3次(約10～30Μg*kg－1*d-1)，缺點是鼻粘膜吸收率只有5%。LHRH治療的療程應根據患兒的病情、病程及開始治療的時間、年齡而定，LHRH-a對下丘腦-垂體-性腺軸的抑制作用是可逆的，一般主張連續治療數月至數年，直至接近正常青春期發育年齡。LHRH-a的治療還具有診斷意義，治療4～6周後若性早熟臨床表現仍無好轉，常可排除中樞性真性性早熟。這類藥物無明顯的副作用，但價格較為昂貴。 2.2 安宮黃體酮 安宮黃體酮為17Α羥孕酮的衍生物，為高效孕激素，能反饋抑制垂體產生促性腺激素，降低性激素水平，消退性徵，在女孩能中止月經來潮，但對減緩骨骼成熟、控制骨骼生長加速無效，不能防止身材矮小，長期使用可使垂體ACTH分泌受抑制。劑量為每日20～60mg或150～200mg，10～15天肌注1次［12］。 2.3 環丙氯地孕酮(cyproterone acetate) 其主要作用是對抗雄激素，與雙氫睾酮競爭結合靶細胞的受體而起拮抗作用，還可反饋抑制垂體分泌促性腺激素，降低性激素，消退性徵。對骨齡小於11歲的患兒有減緩骨骼生長及延緩骨骼成熟作用，長期使用可使垂體ACTH分泌受抑制，劑量為75～150mg/m2。大劑量可使骨骺癒合，身材矮小［12］。 2.4 丹那唑(danazol) 屬睾酮衍生物，由17Α炔睾酮衍化而來，可反饋抑制垂體產生促性腺激素，雄激素降低，消退性徵，有輕度雄激素的作用，可致多毛、陰毛增生、乳房發育不平衡、痤瘡、音調低沉及體重增加，且有潛在的肝臟毒性，劑量為10mg/kg，1次口服［12］。 2.5 中藥 中醫認為，性早熟與小兒的生理病理特點有關。小兒屬純陽之體，陽常有餘，陰常不足，故在病理上多出現腎陰虧損，相火偏旺，陰陽平衡失調，表現為青春期提前發動，月經過早來潮，可給予補腎陰、瀉相火的中藥進行治療［13］。方葯：生地、知母、元參、夏枯草、黃柏、澤瀉、赤芍、三棱、炙龜板、龍膽草、生麥芽、生甘草。白帶多者加春根皮、芡實；陰道流血加旱蓮草、仙鶴草(其中龍膽草應從小劑量開始，逐漸加量，因人而異)，每日1劑，分2次服。療程為2.5～13個月，平均5.2個月。部分病例停服湯劑後，改用知柏地黃丸長期服用。對病程較短，病情較輕的患兒療效較好，不僅可使性徵消退，而且可有明顯減緩骨骼生長，延緩骨骺的成熟，從而防止骨骺過早融合，有利於改善患兒的最終身高。對病程較長，病情較重的患兒需與西藥聯合治療。並同時控制患兒的飲食，以清淡食物為主。 性早熟是一種生長發育的異常，表現為青春期特徵提前出現，患兒性徵提前出現，而智力和性心理尚不成熟，容易發生社會問題，並給家長造成精神及生活上的負擔。此外，由於骨骺生長加速，骨骺提前融合，患兒開始身材雖較同齡小兒高，但成年後往往比正常人矮小。因此，正確認識此病，並對性早熟患兒進行正確、有效的治療，將可調節性早熟患兒的青春發育及顯著改善最終身高。 朱瑾(上海醫科大學婦產科醫院，200011) 周劍萍(上海醫科大學婦產科醫院，200011) 參考文獻 1，Clark PA.Puberty:When it comes too soon guidelines for the evaluation of sexual precocity.J Ky Med Assoc,1998,96(11):440 2，Tanae 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發表於 2010-6-1 00:51:48 |只看該作者 |倒序瀏覽 - .pcb{margin-right:0}