【Best of SABCS】張劍:2015年TNBC管理更新
TNBC是一種特殊類型的乳腺癌,特指雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)及人類表皮生長因子2(HER2)三種受體均為陰性的乳腺癌。TNBC在西方人發病率中約佔所有乳腺癌的12-17%左右,亞洲發病率與白人女性相似。此類型乳腺癌好發於40歲以下的婦女,細胞分化差、具有高度侵襲性。TNBC對內分泌治療及分子靶向治療往往不敏感,化療是其主要的全身治療手段。TNBC複發風險高,複發時間早於非三陰乳癌,多伴內臟和/或中樞轉移。TNBC具有異質性,最新的Vanderbilt分型將其細分為7個亞型,即基底細胞樣1(BL1)、基底細胞樣2(BL2)、免疫調節(IM)、間充質樣細胞(M)、間充質樣幹細胞(MSL)、管樣雄激素受體(LAR)以及不穩定亞型(UNS)。依據以上細分亞型進行分類治療是今後的研究方向。
多項研究發現,那些能夠獲得pCR的TNBC患者,其預後可以和達到pCR的非TNBC一致;未達到pCR的TNBC患者則較未達到pCR的非TNBC預後明顯為差。在2013年SABCS會議上,CALGB 40603和 GeparSixto兩項臨床研究均顯示新輔助加用鉑類後使得TNBC pCR率有了統計學差異的顯著提高,雖然主要終點達到了,但作為次要終點的EFS和DFS也很重要,後者體現了患者的長期獲益;這部分結果在2015年SABCS大會上得到了披露,但兩項研究的結果有些不一致:CALGB 40603的顯示加鉑3年EFS無獲益,而GeparSixto三陰亞組加鉑後3年DFS有顯著改善。這兩項臨床研究存在各種各樣的差異,包括新輔助方案中是否包含環磷醯胺、包括使用卡鉑的方式不同(3周用法和單周用法),可能是導致最終結果不太一致的原因。考慮到TNBC後續沒有內分泌治療和靶向治療的機會,如果有辦法進一步增加pCR的改善率,很可能會增加轉化為EFS或DFS獲益的機會,我們從GeparSixto中看到pCR在加卡鉑後提升更多同時DFS有獲益這一現象中可以得到一定的啟示,當然,未來需要更多的TNBC臨床試驗來解決含鉑治療在新輔助的價值問題。個人觀點認為:對那些需要更好局部控制和本身高危複發的患者,可以考慮在新輔助中增加鉑類,相反,那些BRCA突變的患者是否一定在新輔助中加鉑GeparSixto研究倒沒有給出理想的答案,即沒有重複以前研究的結果(GeparSixto中野生型患者從加鉑中獲益更多),需要以後進一步的研究。
如何增加TNBC輔助治療的效果,一直是大家關注的熱點。在2013年SABCS的投票中,對於TNBC中是否既要包含紫杉類,又要包含蒽環類的問題,有87%的專家投了贊成票。儘管經過標準治療,仍有很多TNBC患者複發。IBCSG 22-00研究探討了激素受體陰性乳腺癌標準輔助治療後,給予CM(環磷醯胺+甲氨蝶呤)口服維持治療的療效,雖然總體結果陰性,但是TNBC亞組特別是TNBC合併淋巴結陽性的亞組,5年DFS有數據上的明顯改善,提示值得在高危TNBC中進行延長治療的臨床研究。本屆SABCS中CREATE-X/JBCRG-04 III期研究從另一個角度探討了這個問題,即那些新輔助化療後有殘餘病灶(未達pCR或淋巴結陽性)的HER2-乳腺癌接受延長8周期的卡培他濱輔助治療是否能使患者獲益,結果顯示,DFS和總生存都有顯著改善,而這樣的獲益從亞組分析看主要來源於TNBC。個人觀點認為:雖然這是一個亞組分析,我們一般不對亞組的臨床結果做過多解讀,但總體陽性的結論可以適用於亞組,對於那些非常高危複發的患者,我們可以嘗試給予卡培他濱的強化治療,當然另外兩項臨床研究,包括中山大學腫瘤防治中心開展的SYSUCC001研究和西班牙開展的CIBOMA研究,將最終揭示卡培他濱強化治療在TNBC輔助治療中的地位。
今年SABCS會議年度回顧中,復旦大學附屬腫瘤醫院的胡夕春教授牽頭開展的CBCSG006研究得以入選,這是所有年度回顧中唯一入選的中國原創研究。CBCSG006研究顯示,一線使用含鉑的GP方案在ORR和PFS上顯著優於GT方案。GP方案已被納入AGO和CBCS指南作為一線選擇。我和PI胡夕春教授最近總結了近400例轉移性TNBC的數據,發表在《Oncotarget》上,結果顯示:(a)非選擇性TNBC,與非鉑方案對比,含鉑方案的ORR和PFS有獲益;(b)含順鉑方案比其它含鉑方案的ORR和PFS更有優勢;(c)使用≥2個含鉑方案甚至可以延長總生存;這些提示了鉑類在轉移性TNBC中的重要作用。個人觀點認為:含鉑治療是轉移性TNBC的優選方案並不意味著所有患者均能從含鉑治療中獲益,從CBCSG006的一部分數據中可以看出,那些年齡<40歲、之前用過紫杉類的患者更傾向使用鉑類。當然,我們尚需開展更多的轉化性研究,明確到底哪些是一線含鉑方案的合適人群,目前胡夕春教授研究組正在開展這方面的工作,也取得了一些進展。最後,AR抑製劑、免疫治療、抗體-藥物偶聯策略、PARP抑製劑等在轉移性TNBC中也有一定的用武之地,它們更廣闊的空間需要後續的臨床研究來進一步拓展。
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