【Best of SABCS】張劍：2015年TNBC管理更新

06-22

2016年1月23-24，Best of SABCS分別在北京和上海召開。會議議題有轉化研究、免疫治療、內分泌治療、三陰性乳腺癌、乳腺外科等乳腺癌領域熱點問題。復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科張劍副教授在會上作「三陰性乳腺癌管理更新」的精彩報告。

他結合既往TNBC的數據和個人的經驗，提出如下策略：對於早期乳腺癌，如果患者行新輔助治療，建議包含蒽環和紫杉類，對於亟需局控和確實具有異常高危複發風險的患者可以加用鉑類（明確的BRCA1/2突變雖有爭議，亦可加鉑）。如果達到pCR，全身治療終止；如果未達pCR或淋巴結陽性的患者，部分患者可考慮卡培他濱強化治療8周期；對於輔助治療，也建議包含蒽環和紫杉類（建議每周紫杉醇），有條件的患者可以使用劑量密集治療，治療結束後是否卡培他濱強化，尚待兩項臨床研究的結果；對於複發轉移性TNBC，有較多治療選擇，但一線可以優選GP方案（特別是那些亟需控制癥狀或病情的患者），AR陽性的患者可使用比卡魯胺和恩雜魯胺，免疫治療方面PD-1/PD-L1抗體可以嘗試，當然包括貝伐珠單抗在內的抗血管生成治療部分患者也可以考慮。

張劍教授也指出，有些臨床試驗的解讀仁者見仁、智者見智，有些觀點尚期待更多的研究來鑒定；同時，我們希望有關預測因子的研究更加豐富，以幫助臨床醫生今後做出更好的臨床決策，期冀TNBC治療可以有個更明晰的未來。

TNBC的特徵？在分型方面有何進展？

TNBC是一種特殊類型的乳腺癌，特指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）及人類表皮生長因子2（HER2）三種受體均為陰性的乳腺癌。TNBC在西方人發病率中約佔所有乳腺癌的12-17%左右，亞洲發病率與白人女性相似。此類型乳腺癌好發於40歲以下的婦女，細胞分化差、具有高度侵襲性。TNBC對內分泌治療及分子靶向治療往往不敏感，化療是其主要的全身治療手段。TNBC複發風險高，複發時間早於非三陰乳癌，多伴內臟和/或中樞轉移。TNBC具有異質性，最新的Vanderbilt分型將其細分為7個亞型，即基底細胞樣1（BL1）、基底細胞樣2（BL2）、免疫調節（IM）、間充質樣細胞（M）、間充質樣幹細胞（MSL）、管樣雄激素受體（LAR）以及不穩定亞型（UNS）。依據以上細分亞型進行分類治療是今後的研究方向。

TNBC新輔助治療SABCS進展如何影響管理決策

多項研究發現，那些能夠獲得pCR的TNBC患者，其預後可以和達到pCR的非TNBC一致；未達到pCR的TNBC患者則較未達到pCR的非TNBC預後明顯為差。在2013年SABCS會議上，CALGB 40603和 GeparSixto兩項臨床研究均顯示新輔助加用鉑類後使得TNBC pCR率有了統計學差異的顯著提高，雖然主要終點達到了，但作為次要終點的EFS和DFS也很重要，後者體現了患者的長期獲益；這部分結果在2015年SABCS大會上得到了披露，但兩項研究的結果有些不一致：CALGB 40603的顯示加鉑3年EFS無獲益，而GeparSixto三陰亞組加鉑後3年DFS有顯著改善。這兩項臨床研究存在各種各樣的差異，包括新輔助方案中是否包含環磷醯胺、包括使用卡鉑的方式不同（3周用法和單周用法），可能是導致最終結果不太一致的原因。考慮到TNBC後續沒有內分泌治療和靶向治療的機會，如果有辦法進一步增加pCR的改善率，很可能會增加轉化為EFS或DFS獲益的機會，我們從GeparSixto中看到pCR在加卡鉑後提升更多同時DFS有獲益這一現象中可以得到一定的啟示，當然，未來需要更多的TNBC臨床試驗來解決含鉑治療在新輔助的價值問題。個人觀點認為：對那些需要更好局部控制和本身高危複發的患者，可以考慮在新輔助中增加鉑類，相反，那些BRCA突變的患者是否一定在新輔助中加鉑GeparSixto研究倒沒有給出理想的答案，即沒有重複以前研究的結果（GeparSixto中野生型患者從加鉑中獲益更多），需要以後進一步的研究。

TNBC輔助治療SABCS進展如何影響管理決策

如何增加TNBC輔助治療的效果，一直是大家關注的熱點。在2013年SABCS的投票中，對於TNBC中是否既要包含紫杉類，又要包含蒽環類的問題，有87%的專家投了贊成票。儘管經過標準治療，仍有很多TNBC患者複發。IBCSG 22-00研究探討了激素受體陰性乳腺癌標準輔助治療後，給予CM（環磷醯胺+甲氨蝶呤）口服維持治療的療效，雖然總體結果陰性，但是TNBC亞組特別是TNBC合併淋巴結陽性的亞組，5年DFS有數據上的明顯改善，提示值得在高危TNBC中進行延長治療的臨床研究。本屆SABCS中CREATE-X/JBCRG-04 III期研究從另一個角度探討了這個問題，即那些新輔助化療後有殘餘病灶（未達pCR或淋巴結陽性）的HER2-乳腺癌接受延長8周期的卡培他濱輔助治療是否能使患者獲益，結果顯示，DFS和總生存都有顯著改善，而這樣的獲益從亞組分析看主要來源於TNBC。個人觀點認為：雖然這是一個亞組分析，我們一般不對亞組的臨床結果做過多解讀，但總體陽性的結論可以適用於亞組，對於那些非常高危複發的患者，我們可以嘗試給予卡培他濱的強化治療，當然另外兩項臨床研究，包括中山大學腫瘤防治中心開展的SYSUCC001研究和西班牙開展的CIBOMA研究，將最終揭示卡培他濱強化治療在TNBC輔助治療中的地位。

轉移性TNBC SABCS進展如何影響管理決策

今年SABCS會議年度回顧中，復旦大學附屬腫瘤醫院的胡夕春教授牽頭開展的CBCSG006研究得以入選，這是所有年度回顧中唯一入選的中國原創研究。CBCSG006研究顯示，一線使用含鉑的GP方案在ORR和PFS上顯著優於GT方案。GP方案已被納入AGO和CBCS指南作為一線選擇。我和PI胡夕春教授最近總結了近400例轉移性TNBC的數據，發表在《Oncotarget》上，結果顯示：（a）非選擇性TNBC，與非鉑方案對比，含鉑方案的ORR和PFS有獲益；（b）含順鉑方案比其它含鉑方案的ORR和PFS更有優勢；（c）使用≥2個含鉑方案甚至可以延長總生存；這些提示了鉑類在轉移性TNBC中的重要作用。個人觀點認為：含鉑治療是轉移性TNBC的優選方案並不意味著所有患者均能從含鉑治療中獲益，從CBCSG006的一部分數據中可以看出，那些年齡＜40歲、之前用過紫杉類的患者更傾向使用鉑類。當然，我們尚需開展更多的轉化性研究，明確到底哪些是一線含鉑方案的合適人群，目前胡夕春教授研究組正在開展這方面的工作，也取得了一些進展。最後，AR抑製劑、免疫治療、抗體-藥物偶聯策略、PARP抑製劑等在轉移性TNBC中也有一定的用武之地，它們更廣闊的空間需要後續的臨床研究來進一步拓展。