轉化醫學：梗死擴大的病因主要為顱內壓升高所致？

2016年6月在Stroke雜誌上刊登了來自澳大利亞Neil J. Spratt的文章《顱內壓和側支血流量》，是一篇值得閱讀的轉化醫學好文，對深入理解臨床上梗死擴大具有很大的幫助。現將全文翻譯如下，並推薦大家詳細閱讀。

在大腦表面，軟腦膜側支血管連接著3個主要動脈分布區。越來越多先進的影像學檢查證明側支血管對缺血性卒中預後的重要意義。但是，從最近的幾個研究顯示健全的側支供應在卒中後衰竭是遲發性梗死擴大的關鍵。這種具有臨床挑戰性的問題往往發生在最初癥狀較輕的患者住院1-2天內。以前認為延遲性梗死擴大主要是由於再灌注的血管再次形成血栓所致。不過，最近的影像學研究的證據並不支持這個理論。儘管最近的觀察性研究非常重要，但是這些研究對側支循環動態控制的理解是有局限性的，特別是側支循環衰竭的原因。在本文中，我們將討論我們在動物卒中模型中觀察到的現象-卒中24h左右顱內壓（ICP）顯著升高，即使為小卒中。我們也觀察到ICP進行性升高時，側支循環血流線性下降。我們相信卒中後1-2天內ICP短暫性升高可能是小卒中患者遲發性梗死擴大的機制。可能這令人驚訝，因為我們尚沒有檢索到小卒中24h時ICP升高的報道。

側支和卒中預後

人類卒中

軟腦膜側支的範圍與卒中臨床預後明顯相關。DSA檢查能夠直接看到側支血管，以及造影劑逆向充盈缺血區域的時間。動態CTA和增強MRA是一種無創的檢查方法，能夠發現閉塞血管被造影劑逆向充盈及其範圍。通過軟腦膜側支，血流可以通過ACA或PCA向MCA供血區供血，這是最常見的代償形式。這種代償通常意味著基線梗死體積較小，基線半暗帶較大，缺血半暗帶不容易轉化為梗死核心，最終梗死體積較小，以及長期預後較好。目前已經發表了幾篇關於側支循環重要性的綜述，側支循環作為卒中的治療目標是可行的。

實驗性卒中

嚙齒類動物的側支循環類似於人類比如軟腦膜側支的數量和直徑，所以經常作為卒中的動物模型。在人類，良好的側支供應與卒中預後有很大的關係。這些發現與動物實驗是一致的，比如動物屍體解剖的側支供應，或ACA和MCA分水嶺區組織灌注。動物研究最大的優點為顱骨比較薄以及能夠切除顱骨，這樣可以在活體上直接看到軟腦膜的側支。這些研究提示側支具有雙重作用。第一，在正常情況下它們建立了主要的血管網路，灌注MCA和ACA之間的穿通動脈。位於側支血管正中央的穿通動脈接受它們連接的2條血管的供血。在穿通動脈內可以看到兩條相向的血流，通過熒游標記微球體或血細胞可以看到它們來自於兩條不同的血管。有意思的是，卒中後側支血管內血流方向和速度發生率很大改變，但是這些分水嶺穿通動脈仍然維持著灌注。

第二，側支是一種輔助性血管網，在大血管閉塞後能夠向缺血區域提供逆向血流。側支血流從雙向變為單向，朝向閉塞的動脈分布區（MCA），血流速度增快。逆向血流的程度與MCA分布區局部腦血流相匹配。換句話說，發生缺血性卒中時軟腦膜側支血管是維持缺血半暗帶殘留灌注的主要因素。側支血管的這種作用是與其較粗的直徑有關，在相同的速率下其直徑明顯大於其他動脈樹。大直徑意味著當1支動脈閉塞時，側支血管內的壓力差陡然增加，這樣血流就會立即和明顯增加。這是因為血流量與直徑的四次方成正比。有趣的是，在我們的工作中我們發現卒中後第一個2h內側支血管直徑輕微擴張，此時血流量明顯增加。這提示為了維持治療性側支血流，應該增加跨側支血管的壓力差，比如提高腦灌注壓。相反，任何降低壓力差的措施都可能損害側支壓力，進而危及患者的預後。

側支血管和遲發性梗死擴大

進展性卒中常常用來描述卒中患者入院後病情惡化，大約佔所有卒中的10 - 40%，而其病理生理機制並不清楚。隨著無創血管影像學以及灌注影像學的發展，我們能夠把最初缺血區域遲發性梗死擴大和水腫或其他區域的新發梗死區別開來。遲發性梗死擴大的患者通常癥狀較輕或癥狀迅速緩解，大部分在住院第一天內癥狀惡化。因為癥狀太輕（比如NIHSS <5分），通常沒有給予再灌注治療。因為錯過了治療的時間窗，當患者病情惡化時往往也不能接受再灌注治療。儘管癥狀輕微，但是大部分患者出院時癥狀較入院時家中；3個月時> 50%的患者日常生活需要輔助。這會給患者、家庭和經治醫生帶來焦慮和不安。

側支衰竭與遲發性梗死擴大有關

直到最近，臨床改善隨後出現惡化推測可能與血管自發再通後血管再閉塞有關。然而，幾個最新的影像學研究顯示在急性期和隨訪的影像學都沒有發現閉塞血管的任何變化。真正發生變化的時側支供應。急性期影像學檢查發現此時軟腦膜的側支供應時完好的，但是隨訪影像學發現側支供血惡化（側支衰竭）。我們認為在這些患者的急性期最大的可能性是存在一定程度的再灌注，比如通過側支血管逆向灌注缺血半暗帶（再灌注無再通）。這可能和早期臨床改善有關。沒有回答的關鍵問題是為什麼最初良好的側支供血隨著時間而降低？目前針對這個問題提出了很多不同的機制，比如側支血管血栓形成，靜脈盜血，Reversed Robin Hood綜合症（譯者註：腦血流從缺血區域向未受累腦組織盜血），自主功能障礙引起的血壓波動。然而，這些機制幾乎沒有直接的證據，對側支衰竭的病因也沒有共識。

CPP和側支

改善CPP的治療方案被認為可以通過側支血管改變缺血半暗帶的灌注，但是直到現在為止尚未被直接證明。CPP是平均動脈壓和ICP的差值。在正常的生理條件下，由於存在自主調節功能所以腦血流量的變化很小。然而，發生卒中後自主調節功能喪失，因此軟腦膜側支血管向缺血半暗帶灌注被認為依賴於CPP。卒中動物模型的研究已經證實採用升壓藥物（比如去氧腎上腺素）或主動脈部分阻斷術提高CPP可以成功改善ACA遠端和ACA - MCA軟腦膜側支的血流。一些小型臨床研究嘗試採用升壓藥物、主動脈部分阻斷術或體外反搏術等增加向半暗帶的灌注。然而，改善半暗帶灌注的作用以及對臨床預後的影響尚未被大型RCT研究證實。很少有人會關注影響CPP的另一個因素，那就是ICP。卒中後ICP增加通過降低跨側支血管的驅動壓，從而減少側支血流。因此，ICP升高是進展性卒中側支衰竭的可能機制。

卒中後ICP升高：對側支血流量的重要性

一百年前，Monroe和Kellie首先提出了ICP公式。簡單地說就是，Monroe - Kellie法則認為顱腔是一個不能擴張的密閉系統，由3個不能壓縮的內容物組成：組織、血液和腦脊液，共同維持了顱內壓。為了維持正常ICP，顱腔內任何一種內容物體積增加都必將代償性引起其他內容物減少。一旦這種代償機制衰竭，顱腔內任何一種內容物增加都將導致ICP明顯升高。ICP升高可以見於幾種神經損傷形式，包括卒中、SAH、TBI和腦內出血。ICP升高可以引起二次神經損傷，甚至死亡。

卒中後ICP升高

ICP升高常見於大面積幕上缺血性卒中的第1-3天，ICP顯著升高常意味著死亡。然而，我們並不知道遲發性腦梗死擴大患者的ICP，因為這些最初表現為輕型卒中的患者並不常規監測ICP。最近的實驗性證據提示輕型缺血性卒中也可以出現ICP顯著升高，以前我們並沒有認識到這個問題。ICP升高持續許多小時，高峰大約為卒中後24h（圖1）。

以前的研究並未對輕型卒中進行詳細的探討，但是ICP峰值也位於相似的時間段。Silasi等發現老鼠中等-大面積卒中ICP峰值大約為24h。Kotwica等研究了不同大小缺血性卒中，發現小片和大片卒中一樣ICP峰值都發生在24h；不同的是大片梗死往往在第3天時ICP出現二次高峰。最近，我們的實驗室發現三種不同種系老鼠、兩種不同卒中類型（近端管腔內MCA閉塞和光誘導血栓形成性小片皮質卒中）以及無論年輕還是高齡，都是在24h時出現ICP升高。有趣的是，早期（24h）ICP升高並不是由腦水腫引起來的。在動物模型中，即使梗死面積和水腫體積極小，ICP也可以升高超過30 mmHg。在幾個系列的實驗中（比如採用組織學、凈重-乾重、或活體MRI等方法測量水腫）沒有發現ICP和水腫存在聯繫。接下來的問題是ICP為什麼升高？根據Monroe - Kellie法則，我們認為最有可能的原因是血容量增加或腦脊液容量增加，我們初步的實驗數據支持後者。腦脊液容量增加的原因一個為腦脊液產生增加，另一個為腦脊液流出減少。不過，在勝利條件下腦脊液產生和流出的確切機制和部位存在爭議。因此，以後的研究應該致力於正常狀態下或神經損傷後腦脊液的動力學。不管具體的機制是什麼，ICP升高以及伴隨CPP降低都會影響卒中患者的預後。

ICP和側支血流量

我們最近的動物實驗確認了上述假設，即卒中後ICP升高降低了側支血流量。在MCA閉塞的ICP升高（人造）的實驗模型中，我們能夠精確地定量側支血流量。在我們的模型中，卒中後24h ICP呈階梯式升高到30 mmHg。隨著ICP升高，側支血流量呈線性降低，ICP在30 mmHg時軟腦膜側支血流量降低了55%（圖2）。

這會引起半暗帶區域灌注進一步降低，將對半暗帶的存活造成嚴重影響。有意思的是，ICP升高對側支血管直徑的影響及其輕微，但是引起血流速度顯著下降。這可能是由於CPP降低導致跨側支血管血流驅動壓降低所致。當血壓穩定時，血流量與CPP密切相關。

從上述動物實驗中我們可以看出，在老鼠模型中24h時ICP升高很普遍。但是，在小卒中的患者中我們還沒有獲得ICP升高的相似數據。不過，我們認為卒中後（包括小卒中）ICP升高的現象是屬實的。

治療性低溫預防ICP升高

幾十年來，人們致力於研究治療性低溫對卒中和其他疾病的神經保護作用。在實驗卒中模型中，充分的證據證實治療性低溫的神經保護作用。也有證據證實低溫性治療對心臟驟停和新生兒缺氧缺血的神經保護作用。在幾個神經系統疾病包括幾個II期卒中臨床試驗中，低溫治療能夠降低升高的ICP。這些研究採用了長時間（24 - 72h）的低溫治療，不良作用包括全身感染和復溫過程中ICP反彈。與臨床試驗形成鮮明對比，在卒中動物模型中短時間的低溫治療具有很好的神經保護作用。

在我們實驗室的研究中發現卒中後給予1小時短時間低溫治療能夠完全預防24h時ICP明顯升高（圖1）。因此，我們認為在動物實驗中短時間低溫的神經保護作用很可能與預防顱內高壓所致。以前，我們推測低溫治療的獲益主要是因為降低了缺血組織的代謝以及防止了腦水腫。從我們研究小組的研究來看，短時間低溫治療對預防水腫的作用是輕微的，這包括中等大小卒中（動物模型）；不過，低溫預防ICP升高是絕對的。在動物模型中，正常體溫者ICP是短時間低溫治療者的4倍。中等程度低溫可以有效地預防ICP升高（卒中後1h開始低溫治療，32.5°C，持續2.5h）。另外，輕度低溫（35°C）也可以有效預防ICP升高。臨床上，與長時間低溫相比短時間低溫更加安全，容易實施，應用更加廣泛。隨著先進影像學的廣泛應用，有望識別出那些遲發性梗死擴大高風險的急性卒中患者。因此，短時間低溫治療有望成為一種有前途的治療方法，這種方法需要被將來以影像學方法篩選患者的臨床試驗證實。

結論

我們自己和以前研究者的數據顯示實驗性卒中後24h ICP顯著升高。從以前的研究來看，水腫並不是顱內壓升高的原因。儘管確切機制尚不清楚，但是CSF容積的增加可能是ICP升高的原因。以前認為遲發性梗死擴大的機制是血栓的複發或延長，但是影像學數據不支持該假說；我們認為ICP升高很可能是遲發性梗死擴大的原因。這說明側支血管衰竭扮演者重要作用。我們現在的動物影像學數據顯示卒中後ICP升高可以降低側支血管的血流量。實驗性動物ICP升高的時間點和患者梗死擴大的時間點相同，提示ICP升高是側支衰竭的病因。不過，目前尚有很多未被回答的問題。我們希望通過本文促進基礎科學研究者和臨床醫生討論這個話題，回答尚未解決的問題，以及探索遲發性梗死擴大的治療新方法。

文獻出處：

Stroke. 2016 Jun;47(6):1695-700. doi: 10.1161/STROKEAHA.115.011147. Epub 2016 Jan 19.

Intracranial Pressure and Collateral Blood Flow.