閑話硝酸酯類藥物的前生後世

導語

這個世界就是這麼不可思議，曾經的致命炸藥如今卻變成了臨床常用的護心良藥……

大家都知道硝酸酯類藥物在心血管疾病上的重大作用，硝酸酯類藥物的鼻祖是硝酸甘油，學過化學的都知道它是製造炸藥的主要成分，成就了一代富翁諾貝爾先生及諾貝爾獎。這個世界就是這麼不可思議，曾經的致命炸藥如今卻變成了臨床常用的護心良藥……

瑞典化學家阿爾弗雷德·伯納德·諾貝爾

公元1847年，義大利化學家蘇布雷羅（Ascanio Sobrero）在實驗中發現了治療心絞痛的特效藥物硝酸甘油，後來這種非常不穩定，很容易發生爆炸的物質又被瑞典化學家阿爾弗雷德·伯納德·諾貝爾（Alfred Bernhard Nobel）看上。諾貝爾經過不懈的努力，在硝酸甘油的基礎上，發明了安全炸藥，並且依靠生產炸藥，諾貝爾獲得了巨額的財富。作為和平主義者的諾貝爾看到他發明的安全炸藥更多的是應用於戰爭，他的內心非常痛苦。於是，在1895年立下遺囑，用他的巨額遺產建立了諾貝爾基金，用其每年的利息獎勵世界上為和平、物理學、化學、醫藥、文學做出貢獻的人。就這樣，代表科學界最高榮譽的諾貝爾獎誕生了。1893年，諾貝爾本人得了心絞痛和心臟病，並且非常嚴重，具有諷刺意味的是醫生建議他服用當時試驗證明有效，但沒有理論支持的硝酸甘油來治療，諾貝爾始終沒有聽從醫生的建議，1896年，諾貝爾因心臟病發作而逝世。

硝酸甘油可以有效地緩解心絞痛，它見效快，通過口腔粘膜吸收後可以在幾分鐘內擴張冠狀動脈、改善心臟供血，因此在一百年後的今天，硝酸甘油仍是心臟病患者的常備藥物，但它的作用機理直到一百多年後，在佛契哥特（Robert F. Furchgott）、伊格納羅（Louis J. Ignarro）及穆拉德（Ferid Murad）三位醫學家的共同努力下，人們才揭開了硝酸甘油緩解心絞痛之謎，他們也因此獲得1998年諾貝爾醫學獎。他們發現，硝酸甘油在體內產生的一氧化氮是機體產生的一種信號分子，能夠舒張血管從而有利於血液循環，對心血管系統產生顯著的改善作用，硝酸甘油治療心絞痛的機理才得到了理論上的支持。諾貝爾一生致力於硝酸甘油在工業上的應用研究，痛惜於自己的研究成果在戰爭中被應用於殺傷人的生命，但他沒有想到，一百多年來，硝酸甘油卻在醫學領域為人類的健康做著更大的貢獻，而他自己卻僅僅依靠硝酸甘油獲得了巨額財富，而沒有依靠它來緩解自身的病痛。但是，諾貝爾設立的諾貝爾獎卻激勵著無數的人類精英貢獻自己的聰明才智。硝酸甘油之謎最終被解開，並得到了諾貝爾醫學獎的獎勵，這也算是諾貝爾與硝酸甘油在一百多年後的另一個緣分吧。硝酸甘油的發明及其治療心血管疾病機理的揭秘，使硝酸酯類藥物的發展和應用突飛猛進，硝酸酯類藥物成為心血管疾病治療中最古老、應用最廣泛的藥物之一。

故事講完，言歸正傳，筆者今天就和大家好好聊一聊硝酸脂類藥物在心血管疾病中的應用。

硝酸酯類藥物的種類和製劑：

到目前為止,臨床上常用的硝酸酯有3種：硝酸甘油、二硝酸異山梨酯、5-單硝酸異山梨酯。它們的作用機制是相同的,但葯代動力學卻不同。

根據硝酸酯的不同特性及臨床治療和預防的需要,又有不同的製劑，可分為快速起效製劑和中長效製劑，臨床上可通過不同製劑不同的給葯途徑,以滿足臨床的不同需要。

短效的快速起效製劑有：硝酸甘油片（必須舌下含化）及噴霧劑、硝酸甘油和二硝酸異山梨酯注射液（靜脈給葯）。特點是起效快，作用時間短,沒有肝臟的首過代謝作用，主要用於緩解急性心絞痛發作及減輕左心衰竭肺水腫癥狀。

中長效製劑有：單硝酸異山梨酯片及緩釋片（膠囊）、硝酸異山梨酯緩釋片（膠囊）、戊四硝酯片及外用的硝酸甘油貼膜。這些藥物作用相似，只是顯效快慢和維持時間有所不同，主要用於冠心病的長期治療,預防心絞痛的發作。

硝酸酯類藥物作用：

1.降低心肌耗氧量：這類藥物對阻力血管和容量血管都有擴張作用,減輕了心臟的前後負荷,心肌氧耗明顯降低,有利於消除心絞痛。

2．使冠脈血流量重新分配：硝酸酯類及亞硝酸酯藥物均能增加心內膜下供血.增加冠脈灌注，逆轉冠脈痙攣。

3.硝酸酯類藥物具有擴血管作用，抑制血小板聚集和黏附，具有抗血栓形成的作用，有利於冠狀動脈粥樣硬化所引起的心絞痛的治療。

硝酸酯心血管臨床應用指征：

（1）用於冠心病合併心衰的患者，穩定型和不穩定型心絞痛、冠脈痙攣、無痛性心肌缺血、AMI；

（2）充血性心力衰竭（CHF）；擴張動靜脈血管，降低心臟前後負荷；

（3）控制血壓，急診、手術期高血壓，老年收縮期高血壓；

（4）抗動脈粥樣硬化。

硝酸酯類藥物的不良反應：

主要不良反應是由血管擴張作用所繼發引起，常見的有搏動性頭痛，皮膚潮紅，心率快，顱內壓增高。劑量過大時，造成低血壓，加重心肌缺血。

禁用和慎用：顱腦外傷、顱內出血、低血容量者禁用；使用枸櫞酸西地那非的患者禁止使用本類藥物（因可增強硝酸酯類藥物的降壓作用），青光眼者慎用。

解決常見不良反應的對策：連續用藥或減量後可減輕搏動性頭痛；小劑量開始，坐位或卧位用藥預防低血壓；心率加快宜減少劑量或加用β受體阻滯劑。

硝酸酯的耐葯現象和耐藥性的預防：

硝酸酯在臨床應用中很容易產生耐葯現象，任何硝酸酯類製劑連續應用 48～72h後，均可產生耐葯，而經過一個短的停葯期(24h)後，耐葯迅速消失。

防止硝酸酯耐藥性最主要的臨床理念是，用藥過程中應該每天有一段空白期，,即硝酸酯不要長期連續用藥，一般需提供8h的低硝酸酯間期。為避免耐藥性的發生,靜脈給葯僅在危重病例應用,連續靜滴24h者不宜超過3d，如需要可每日1次，每日給葯10～16h,盡量避免長期連續24h給葯；口服：必須採用偏心給葯的方法，1日多次的藥物建議每日2次服用，早晨7:00～8:00，下午3:00～4:00，最後一粒不晚於下午6:00或採用1日1次長效製劑(藥物本身提供低硝酸酯間期)；貼膜：貼膜每日不超過16h(早晨貼上,睡前取下)。

另外應避免口服、靜脈、皮貼等聯合使用，不宜靠增加劑量及連續靜脈使用等方法來解決心肌缺血的問題。

硝酸酯類藥物與其他藥物的聯合益處：

（1）β-阻滯劑和硝酸酯類藥物聯用有相加的抗心絞痛作用：β-阻滯劑降低心率時增加左室舒張期末容量、壓力和室壁張力；而硝酸酯類減少靜脈迴流可減少心室容量；硝酸酯類傾向於增加交感神經張力，可引起反射性心動過速；阻滯劑可抵消這種不利後果；β-阻滯劑引起的冠狀動脈阻力增加可被硝酸酯類緩解；

（2）硝酸酯類和鈣離子拮抗劑合用，抗心絞痛作用增強。

硝酸酯的靜脈製劑臨床應用：

硝酸酯類藥物靜脈製劑與口服製劑在臨床應用方面存在較大不同，介紹如下：

硝酸酯類藥物靜脈應用是心血管急重症領域的重要治療手段之一。主要用於急性冠脈綜合征 (ACS)、急性心衰或慢性心衰加重期、高血壓急症、冠脈旁路移植術 (CABG) 圍手術期和經皮冠脈造影或介入術中，口服製劑主要用於冠心病及心衰的長期及穩定期治療。

急危重期治療關注的是如何能迅速改善血流動力學狀態、穩定病情及緩解癥狀；穩定期關注的是如何維持療效、提高生活質量、減少耐葯、改善預後。

硝酸酯類藥物靜脈應用劑量：

（1）硝酸甘油：起始劑量5～10μg/min，每3～5分鐘以5～10μg/min 的步距遞增劑量，劑量上限一般不超過200μg/min。硝酸甘油注射劑經導管冠脈內注射，常用劑量為200μg/次。若冠脈痙攣持續存在，可以持續靜脈滴注。

（2）硝酸異山梨酯：初始劑量1～2mg/h，根據個體需要每5～l5分鐘以 1mg/h 的步距調整劑量，劑量上限一般不超過8～10mg/h。硝酸異山梨酯經導管冠脈內注射劑量為2mg/次。

對於心衰伴有血壓升高者，靜脈硝酸酯類藥物劑量一般較大。大多數患者在上述劑量範圍內可以緩解癥狀。個別患者可能需要更大劑量的硝酸酯類藥物。但初次使用硝酸酯類藥物者，要注意避免出現明顯低血壓。文獻報道硝酸 甘油最大劑量可用至640μg/min，硝酸異山梨酯最大用至50mg/h。緊急時，為迅速改善血流動力學狀態，有報道可以靜脈推注硝酸異山梨酯1～2mg/次，繼之持續靜脈滴注。雖然硝酸酯類藥物具有劑量依賴性的擴張靜脈、小動脈的作用以及擴張冠脈作用，但在靜脈應用過程中還是注意要低劑量起始，逐漸調整劑量至癥狀、體征改善或達到血壓效應。既要避免應用不足也要避免應用過度；既要考慮療效也要考慮耐受性。

靜脈用藥時間越長、劑量越大，停止靜脈用藥時應逐漸減少劑量，避免出現癥狀反跳。一般硝酸甘油減量至5μg/min、硝酸異山梨酯減量至1mg/h 時可停用。

硝酸酯類藥物靜脈應用目的是為了迅速控制心肌缺血、穩定血流動力學狀態、改善癥狀，一旦病情穩定，應逐漸減少靜脈用量，過渡至口服藥物控制。

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