遺傳性婦科腫瘤（綜述）

國際婦產科聯合會（FIGO）婦科腫瘤分會編製本文以幫助醫護人員對婦科腫瘤的認識、鑒別和診斷。廣泛的徵詢了委員會和 FIGO 執行董事會的專業意見後編製了該指南，這也說明本文是專家共識。20 世紀 90 年代早期，發現了數種遺傳性腫瘤的分子病因。與一些癌症相關的特定基因的發現使得臨床醫生能夠更精確的評估遺傳性腫瘤發病風險，並採取相應的篩查和預防措施。婦科腫瘤方面最好的兩個事例是 BRCA1 和 BRCA2 基因和林奇綜合征分子機制的發現。下文將介紹各類綜合征的診斷，篩查和治療。1. 遺傳性乳腺癌 - 卵巢癌綜合征大多數家庭的遺傳性乳腺癌 - 卵巢癌綜合征的發生是因為 BRCA1 和 BRCA2 基因的胚系突變。儘管已報導的發病率差異很大，一般大約有 10% 的卵巢癌病例和 3%-5% 乳腺癌病例的發生是由於 BRCA1 或 BRCA2 基因突變。然而，最近一項澳大利亞的研究報告說，在超過 1000 例卵巢癌篩查中有 14% 基因突變，並且 23% 為低度惡性漿液性癌。據估計，總人群中有八百分之一到三百分之一的人有 BRCA1 或 BRCA2 基因突變。BRCA1 基因突變的女性卵巢癌患病風險為 39%-46%，而 BRCA2 基因突變為 12%-27%。此外，BRCA1 或 BRCA2 基因突變女性終生乳腺癌患病風險高達 65%-74%。BRCA1 和 BRCA2 基因突變的女性乳腺癌患者 10 年內繼發卵巢癌風險分別為 12.7% 和 6.8%。BRCA1 或 BRCA2 基因突變的卵巢癌具有明確的組織學表型，以漿液性癌和內膜癌為主，並且是高分化低度惡性的。這其中不含有粘液性癌和交界性腫瘤。原發性輸卵管癌和原發性腹膜癌也與 BRCA1 或 BRCA2 基因突變有關。通過特定的篩查和預防策略可以確定高危人群從而降低乳腺癌和卵巢癌的發病率及死亡率。制定相應的臨床標準以評估確定乳腺癌或卵巢癌遺傳傾向大於 20%-25% 的人群（框 1）。強烈推薦這類人群進行遺傳風險分析。第二組臨床標準的制定是為了評估乳腺癌或卵巢癌遺傳傾向大於 5%-10% 的人群，且遺傳風險分析可能有效（框 2）。然而，應指出這些推薦不具有普遍性，這一區別並未在設置標準中體現，尤其是對德國和澳大利亞來說。框 1遺傳性乳腺和卵巢癌遺傳風險分析準則（遺傳傾向大於 20%-25%）乳腺癌和卵巢癌遺傳傾向大於20%-25%的人群，並推薦其進行遺傳風險分析：l乳腺癌和卵巢癌病a史均有的女性患者。l卵巢癌患者，其一級親屬患有卵巢癌或絕經前乳腺癌或均有l50歲以下女性乳腺癌患者，其近親患有卵巢癌a或近親男性任意年齡患有乳腺癌。l德系猶太人血統的卵巢癌患者。l德系猶太人血統的女性乳腺癌患者，診斷時年齡低於40歲。l低度惡性的漿液性癌，原發性腹膜癌或原發性輸卵管癌的女性。l已知近親有BRCA1或BRCA2基因突變的女性。l林奇綜合征（遺傳性非息肉病性結直腸癌）家族史指征的女性，如結腸癌——尤其在50歲前診斷的——或內膜癌，卵巢癌，胃癌或泌尿系統腫瘤。a腹膜癌和輸卵管癌也是遺傳性乳腺癌-卵巢架綜合征的一部分。越來越多的數據表示，診斷為低度惡性漿液性卵巢癌，原發性腹膜癌或輸卵管癌的這些疾病中，擁有這些疾病家族史的未經篩選的患者 BRCA1 或 BRCA2 基因突變率分別為 16% 和 22%，而沒有乳腺癌或卵巢癌家族史的患者中也有 9% 的 BRCA1 或 BRCA2 胚系突變。鑒於上述的突變率，考慮對低度惡性漿液性卵巢癌，原發性腹膜癌或輸卵管癌進行遺傳風險分析是適當的，尤其是分析結果可能對家族成員有影響的患者。三陰性女性乳腺癌患者也應納入 BRCA1 基因突變檢測人群。最近一項納入了 12 項研究的薈萃分析表示，三陰性女性乳癌患者 BRCA1 基因突變相對危險度為 5.65，顯著高於非三陰性女性乳腺癌患者。其他準則列於框 1 和 2 中。.框 2遺傳性乳腺和卵巢癌遺傳風險分析準則（遺傳傾向大於 5%-10%）乳腺癌和卵巢癌遺傳傾向大於5%-10%的人群，並高度考慮其進行遺傳風險分析：l乳腺癌診斷時年齡低於40歲以下的女性l宮頸癌，原發性腹膜癌或輸卵管癌高分化漿液性癌任意年齡患者l雙側乳腺癌女性（尤其第一例診斷時年齡低於50歲）l50歲及以下時患有乳腺癌的女性，其近親也在50歲及以下患有乳腺癌l德系猶太人血統的女性在不到50歲時患有乳腺癌l任意年齡患有乳腺癌的女性，及其有2個及以上盡情在任意年齡患有乳腺癌（尤其是至少有1例在50歲及以下診斷為乳腺癌的）l未受滿足之前任一準則的近親影響的女性l三陰性乳腺癌女性（ER/PR陰性，HER2陰性）BRCA1 或 BRCA2 基因突變的女性需在 35 歲時或分娩後行輸卵管卵巢切除術（RRSO）。一些國家推薦在 40 歲或家族中最年輕的發病年齡前 5 年進行手術。雙側 RRSO 時需摘除所有的卵巢和輸卵管組織。應盆腔沖洗使得腹膜表面完全可視。完整的病例報告應包括卵巢和輸卵管間隔不超過 3mm 的連續切片，用顯微鏡發現隱匿性癌，這是必要的。患者應被告知在 RRSO 術後她們大約有 2%-5% 的隱匿性癌風險和原發性腹膜癌小的殘留癌風險。1.1 其他降低風險策略對於不願進行 RRSO 手術的患者可以通過復方口服避孕藥（COCs）來規避風險。一項 670 例 BRCA1 基因突變的女性和 128 例 BRCA2 基因突變女性的病例對照研究中表明服用 COCs 降低 BRCA1 基因突變攜帶者卵巢癌患病風險（OR=0.56）和 BRCA2 基因突變攜帶者患病風險（OR=0.39）。Cibula 等也報道了相似的結果，他進行了一項 3 項病例對照研究的 meta 分析，結果表明過去服用過 COC 的 BRCA1 和 BRCA2 基因突變攜帶者患卵巢癌風險顯著降低，與服用持續時間正相關。對於 BRCA 基因突變的女性來說，可以選擇 CA-125 檢查和經陰道超聲檢查等其他方法；但是，這方法不能在早期可治癒階段檢測出腫瘤，所以不推薦。攜帶基因突變的乳腺癌患者服用他莫昔芬據說可以降低高達 53% 的對側乳腺患癌風險，但是尚未有文獻數據表明服用他莫昔芬可以降低卵巢癌的發病率。2007 年時 Crumet 等表示高分化漿液性卵巢癌的一類起源於遠端輸卵管，從而創造了輸卵管上皮內瘤變（TIC）這一名詞。盆腔漿液性癌中 TIC 病因尚不清楚。這一名詞的定義很重要，因為可能會提供額外一個降低盆腔漿液性癌患病風險手術的方法，對於 BRCA 基因突變女性尤為重要。事實上，有人建議在分娩完成時，即使對於良性病變，進行子宮切除術時常規摘除輸卵管。這一方法不應推薦常規使用，直至有足夠多的數據表明可行。2. 林奇綜合征林奇綜合征，又名遺傳性非息肉性病結直腸癌（HNPCC），是由 DNA 錯配修復基因（MLH1，MSH2，PMS2 或 MSH6）引起的。HNPCC 患者在 70 歲前患子宮內膜癌和卵巢癌的風險大約分別為 42%-60% 和 9%-12%。HNPCC 女性患者一生中大約有 40%-60% 的結直腸癌患病風險。對這些遺傳性癌症綜合征進行遺傳風險分析能使得臨床醫生提供個體化的，量化的風險評估，同時提供特定的篩查和預防策略來降低這類遺傳病的發病率（如框 3）。如通過結腸鏡和降低風險的手術這類策略能夠改善有遺傳風險個體的結局。對患卵巢癌高危人群應考慮進行子宮切除術聯合雙側輸卵管切除術及卵巢切除術，這是因為已證實林奇綜合征與子宮內膜癌和卵巢癌患病風險相關，因此強烈建議該高危人群在分娩完成是進行此類手術。框 3林奇綜合征（HNPCC）諮詢和檢測推薦指南推薦子宮內膜癌，結直腸癌或相關腫瘤遺傳傾向高於20%-25%的患者進行遺傳風險分析：l滿足已修訂後的阿姆斯特丹標準的子宮內膜癌或結直腸癌患者，標準如下：（1）1系中至少有3位親屬患有Lynch/HNPCC相關癌症（結直腸癌，子宮內膜癌，小腸癌，輸尿管癌或腎盂癌）（2）其中1人必須為其他2個一級親屬（3）必須累計連續2代人（4）至少有1人結直腸癌發病早於50歲l同時或異時確診為子宮內膜癌或結直腸癌的患者，且第一例腫瘤在50歲前確診。l同時或異時確診為卵巢癌或結直腸癌的患者，且第一例腫瘤在50歲前確診。l有證據說明有錯配修復基因證據存在的結直腸癌或子宮內膜癌患者（如:MSI或MLH1，MSH2，MSH6或PMS2表達免疫組化說明缺失的）l第一級或第二級親屬有已知錯配修復基因的患者常規檢測和諮詢指南遺傳性腫瘤患病風險評估應包括：l包括風險評估，教育和諮詢；l由醫生，遺傳諮詢師或其他有癌症遺傳學背景的服務者；l在合理的諮詢和取得同意後進行遺傳分析。進行癌症傾向遺傳分析需要取得知情同意，知情同意應包括測試前教育，檢測相關風險，收益和局限性，陽性和陰性結果意義等內容。測試前談話也應包括當前遺傳分析技術局限性，假陰性結果風險和臨床意義未知遺傳變異的不確定性這幾方面的內容。考慮進行遺傳分析的人應知道這類測試有可能對心理壓力和家庭產生影響。這類風險還可能在醫療保險和就業中產生歧視，但是至今尚未發生。也應考慮女性諮詢更年期癥狀的處理和激素替代治療（HRT）時的其他因素。手術引起的絕經比自然絕經相比，血管舒縮更為顯著。激素替代治療對手術所致的絕經癥狀的治療有效。另外，在 50 歲前已做了 RRSO 手術的 BRCA 基因突變且使用 HRT 治療的患者乳腺癌患病風險並未增加，這是與未進行 HRT 治療的同類女性比較的結果。由於 BRCA 基因突變所致的 ER 陽性的乳腺癌病史女性在 RRSO 術後不需進行 HRT。進行過降低風險手術的女性，原發性腹膜癌仍可能發生。其他可能影響女性生殖道癌的遺傳突變：l黑斑息肉綜合征（Peutz–Jeghers綜合征），由於 STK11 基因突變產生的一類以嘴唇 / 頰粘膜色性性病變及胃腸道多發性息肉為特徵的疾病。lCowden 綜合征是由於 PTEN 基因突變引起的一類以多發性錯構瘤，獨特的皮膚病理表現和各種惡性腫瘤（尤其是子宮內膜癌）發病傾向的疾病。l李 - 佛美尼綜合征（Li–Fraumeni 綜合征）是以多發原發性腫瘤為特徵的疾病，主要以軟組織肉瘤為主。該綜合征與 TP53 抑癌基因種系突變相關，並增加患乳腺癌風險。要點總結l腫瘤是一類種系突變或體細胞突變的遺傳性疾病。l在遺傳檢測中可檢測到 BRCA1，BRCA2 基因突變和錯配修復基因（林奇綜合征）。l對於有遺傳風險的可疑病人進行遺傳諮詢是極其重要的，應在遺傳分析前推薦其進行遺傳諮詢。l一旦檢測到基因突變，應告知患者降低風險的手術，其他降低風險策略和改變篩查等相關知識。l遺傳性癌症患病風險可能影響其他家族成員，應推薦家族中高危人群進行遺傳分析。查看信源地址編輯： oncolm
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