成人隱匿性自身免疫糖尿病合併大量蛋白尿、高胰島素血症一例

06-22

作者：重慶醫科大學附屬第二醫院內分泌科黃田甜楊剛毅劉東方

長病程的成人隱匿性自身免疫糖尿病（LADA）患者出現明顯的高胰島素血症很少見，我們收治了一例此類患者，並意外發現其伴發的高胰島素血症在治療腎病綜合征大劑量激素使用過程中完全緩解，血糖波動得到控制，現報告如下。

病例資料　

患者女性，67歲，因「體重下降13年，泡沫尿1周」於2013年5月16日入院。入院前13年無明顯誘因出現體重進行性下降約10 kg，無多飲、多尿、多食，無潮熱、盜汗，無咳嗽、咳痰，無心悸、易怒、手抖，於我院門診查空腹血糖12.4mmol/L，尿酮陰性，考慮為「2型糖尿病（T2DM）」，予「二甲雙胍」控制血糖（具體劑量不詳），監測空腹血糖波動於5~8mmol/L，餐後血糖波動於7~8mmol/L，10年前因血糖控制差改用「優泌林70/30」（早19 u晚17 u）及「拜糖蘋」控制血糖（劑量不詳），後進行自我血糖監測，血糖波動很大（空腹血糖波動於2.9~15.0mmol/L,餐後血糖波動於4.4~18.0mmol/L），反覆出現無癥狀性低血糖，後改為賴脯胰島素加甘精胰島素三短一長方案治療，血糖波動仍大，但平常查尿白蛋白水平正常。1周前患者出現大量泡沫尿，遂於我院門診查尿微量白蛋白1 488 mg/L，門診以「糖尿病腎病」收治入院。

既往史：患者有高血壓病史15年，有甲狀腺腫大病史10年，診斷為橋本甲狀腺炎，亞臨床甲狀腺功能減退，有高脂血症病史5年。否認糖尿病家族史。

查體：體溫36.6℃，心率86次/min，呼吸18次/min，血壓152/74 mmHg（1 mmHg=0.133kPa ），體質指數（BMI）17.9 kg/㎡，神志清晰，全身皮膚黏膜無黃染，全身淺表淋巴結未捫及腫大，頸靜脈未見怒張，雙側甲狀腺可捫及腫大，Ⅱ度腫大，質韌，無明顯壓痛，未聞及血管雜音。肺部叩診呈清音，雙肺呼吸音稍粗，未聞及明顯乾濕啰音。心率86次/min，律齊，心臟各瓣膜區未聞及雜音。腹軟，全腹無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未觸及，肝腎區無叩擊痛，雙下肢凹陷性水腫。

輔助檢查：尿微量白蛋白1488.9mg/L，尿白蛋白/尿肌酐比值827.14 mg/mmol；尿液檢查：尿蛋白+3，微量白蛋白>100 mg/L，糖化血紅蛋白9.8%；胰島素釋放試驗：空腹胰島素548.8μU/ml，30 min胰島素549.0μU/ml，1 h胰島素563.4μU/ml，2 h胰島素558.2μU/ml；胰島素自身抗體（IAA）：27.67 U/ml（正常值：0~20陽性），谷氨酸脫羧酶抗體（GADAb）：陰性（本院），（陽性，免疫印跡，外院）,胰島細胞抗體：陽性（外院），甲狀腺功能：促甲狀腺激素19.13μU/ml，甲狀腺過氧化物酶抗體508.7U/ml，抗甲狀腺球蛋白抗體52 U/ml；尿微量白蛋白2 195.5 mg/L；肝功血脂：總蛋白43.6 g/L，白蛋白17.1 g/L，甘油三酯0.96mmol/L，總膽固醇4.67mmol/L，低密度脂蛋白1.79mmol/L，高密度脂蛋白1.66mmol/L；24h尿蛋白定量8438.8mg/24 h；抗雙鏈DNA抗體（ds-DNA）104.2 U/ml（正常值0~100 U/ml）；肌電圖示雙下肢神經傳導速度減慢,雙下肢血管彩超示:雙下肢踝/肱<0.9。尿本周氏蛋白、抗核抗體、免疫球蛋白、血尿皮質醇未見確切異常。4d後複查胰島素釋放試驗及C肽釋放試驗：空腹胰島素509.2μU/ml，30min胰島素510.4μU/ml，1h胰島素511.9μU/ml，2h胰島素499.5μU/ml，空腹C肽<0.01μg/L，30 min C肽0.06μg/L，1 h C肽0.06μg/L，2 h C肽0.07μg/L（表1）。眼底檢查未見確切異常。

臨床診斷：成人晚髮型自身免疫性糖尿病；糖尿病腎病；糖尿病周圍神經病變；糖尿病周圍血管病變；橋本甲狀腺炎亞臨床甲狀腺功能減退；原發性高血壓3級（極高危組）；低蛋白血症。

診治經過：患者有糖尿病病史10餘年，血糖控制欠佳，多次查尿蛋白明顯異常，考慮為糖尿病腎病，予降尿蛋白、降糖、改善循環等對症支持治療後病情無顯著好轉，繼而出現水腫和低蛋白血症進行性加重，考慮蛋白丟失嚴重，原發性腎臟疾病不能除外，建議患者行腎臟穿刺活檢以明確診斷，但患者表示暫緩，要求出院。後於外院行腎臟穿刺活檢，光鏡觀察：腎小球：總數12個，其中1球球性硬化，0球節段硬化；外形：小球腫大無分葉；Bowman′s囊性變：未見明顯病變；PASM-Ma病變：腎小球輕度增生，系膜區無明顯增寬；腎小管：病變輕度（+），可見少量腎小管萎縮，基膜增厚，小灶性分布；部分腎小管上皮細胞顆粒變性，刷毛緣脫落，官腔擴張；腎間質：間質病變輕度（+）；間質血管：間質動脈中膜增生，管壁增厚。免疫熒光染色結果：均陰性。病理診斷：早期糖尿病腎病，輕度系膜增生性腎小球腎炎。

經常規改善腎循環，抗凝、雷公藤多甙調節免疫等治療，患者尿蛋白仍持續增加，逐漸出現全身浮腫，腎功能減退，後改用甲潑尼松龍40~60mg靜脈滴注，繼以強的鬆口服，從60mg/d逐漸減量至10mg/d，治療9個月後複查：尿分析示尿蛋白陰性；肝功示白蛋白43.6g/L，總蛋白60.4g/L，球蛋白16.8g/L；腎功能：肌酐75.1mg/dl；糖化血紅蛋白（HbA1c）6.2%，IAA及GAD抗體陰性（本院及外院）。空腹胰島素8.8μU/ml（正常值4.0~16.8μU/ml，前一晚注射了6 U甘精胰島素）,空腹C肽0.01μg/L（正常值1.10~4.40μg/L）。目前自我血糖監測提示血糖波動明顯減少（表2）。

補充診斷：腎病綜合征，病理診斷：糖尿病腎病，輕度系膜增生性腎小球腎炎；成人隱匿性自身免疫糖尿病；胰島素自身免疫綜合征。

討論

根據中華醫學會糖尿病學分會關於LADA診療的共識診斷標準：糖尿病患者年齡≥18歲、胰島自身抗體陽性、診斷糖尿病後至少半年不依賴胰島素治療，若同時具備上述3項，排除妊娠糖尿病和其他特殊類型糖尿病後，可診斷為LADA。該患者支持LADA的有：年齡>18歲，且消瘦，早期口服藥治療有效（>6個月），3年後依賴胰島素治療，目前胰島功能極差，且胰島自身抗體陽性，還合併橋本甲狀腺炎等其他自身免疫性疾病，故考慮LADA診斷成立。

其次，患者極低的C肽水平伴有明顯的高胰島素血症，推測有以下的原因：（1）胰島素原剪切障礙，引起血內胰島素原大量沉積，但目前基於免疫學的化學發光法檢查並不能鑒別真胰島素和胰島素原，有可能該患者的高胰島素水平系高胰島素原；（2）腎臟功能障礙引起胰島素的清除減慢，但是該患者在腎臟功能完全正常情況下已經出現明顯的高胰島素血症，故這種可能性較小；（3）由於血液里高滴度的IAA與胰島素結合而減少了自身降解，增加了胰島素的半衰期，高滴度的IAA雖然也見於部分胰島素使用的患者，但是伴有>500的空腹胰島素水平卻不能用單純使用小劑量的胰島素來解釋。故本例患者同時出現高血胰島素水平、IAA高滴度和反覆的低血糖和高血糖，需要考慮胰島素自身免疫綜合征（IAS）的可能。

IAS於1970年由日本學者Hirata報道，經典的IAS是指由血中非外源性胰島素誘導的高濃度免疫活性胰島素（IRI）和高效價胰島素自身抗體（IAA）所引起的以反覆發作性、自發性低血糖為特徵的一種疾病，常常由於使用了他巴唑、青黴素或者α-硫辛酸等引起，該患者雖沒有他巴唑和α-硫辛酸的用藥史，但青黴素使用是不能排除的，且患者長期胰島素治療，近年來也有學者報道由於外源性胰島素使用引起IAS的病例。該患者支持IAS的理由：（1）胰島素的自身抗體滴度較高；（2）存在難以解釋的高胰島素血症；（3）反覆出現低血糖；（4）同時合併橋本甲狀腺炎和腎病綜合征等自身免疫性疾病；（5）經大劑量糖皮質激素治療後患者高胰島素血症明顯改善，血糖波動小，低血糖發作明顯減少，IAA恢復正常。胰島素原剪切障礙是否會因為糖皮質激素的使用而減輕尚不清楚，可能性較小，因本例患者發現高胰島素血症時腎功能尚可，胰島素清除障礙不成立，故結合上述情況考慮患者IAS診斷成立。

另外，關於患者大量蛋白尿的病因診斷問題，值得臨床工作重視。目前糖尿病腎病為臨床診斷，只要符合多次尿白蛋白異常，併除外其他腎病或尿路疾病等即可診斷，不需要進行腎活檢，通過治療延緩其發展並穩定病情。而原發性腎病綜合征（PNS）是以大量的蛋白尿、高脂血症、低蛋白血症及高度水腫為特徵的臨床綜合征，該病主要以腎臟活檢結果明確診斷，因此早期鑒別糖尿病腎病及糖尿病合併原發腎病綜合征意義重大。但腎臟活檢為有創檢查，實施起來有一定難度，但當T2DM患者合併以下臨床表現時需進一步完善腎臟穿刺活檢以明確診斷，防止漏診、誤診：（1）短期內出現大量蛋白尿，或尿蛋白定量短期內急速增加；（2）糖尿病病程不大於5年；（3）出現血尿；（4）無糖尿病眼底改變；（5）腎功能不全時血壓改變不大。該患者支持糖尿病腎病診斷的有：病程長，血糖長期控制不好，尿液沒有管型和紅細胞，腎臟病理檢查示糖尿病腎病。不支持是糖尿病腎病及其他原因引起蛋白尿的理由是：短期內出現大量蛋白尿，進展迅速，經常規治療無任何好轉，但經大劑量激素治療後明顯好轉，腎臟病理檢查示輕度系膜增生性腎小球腎炎，故該患者腎病綜合征診斷成立。

（來源：中華糖尿病雜誌2014年11月第6卷第11期 838-839）