「超前鎮痛」研究進展及麻醉中應用

早在20世紀初，Crile初次提出了「超前鎮痛」概念，指出外科手術切皮之前給予一定的藥物治療措施以阻斷傷害性信息的產生及傳遞，由此顯著降低術中痛和預防術後痛。基於此，Wall提出了「超前鎮痛」所涉及的神經調控機理，指出鎮痛治療能否在組織損傷發生前就能夠達到阻斷傷害性信息的傳入以及抑制中樞神經元的過度興奮可能是「超前鎮痛」能否起效的關鍵。

隨著麻醉與鎮痛研究的不斷深入，儘管「超前鎮痛」的臨床療效受到了質疑，但「超前鎮痛」的概念和內涵也在不斷更新和修正。1993年Woolf進一步提出了「圍手術期」鎮痛理念，即在手術的前、中、後期均給予鎮痛或（和）鎮靜藥物，以達到充分有效的預防術後痛的目的，自此形成了廣義「超前鎮痛」理念。儘管「圍手術期」時間較長，但該鎮痛理念相對於藥物治療後所給予的傷害性刺激而言，仍可謂之「超前」。

目前，「超前鎮痛」在臨床麻醉鎮痛領域已被定義為阻止外周傷害性傳入衝動向中樞傳遞及傳導而建立的一種臨床多模式或（和）多藥物聯合的鎮痛治療方法，在減弱術中痛和預防術後痛中發揮著重要的作用。本文將就「超前鎮痛」的研究進展（如相關機制和麻醉期間的藥物臨床應用現狀等）做一簡要總結。

一、術中、術後痛及外周或（和）中樞敏化的發生機制

根據國際疼痛學會（IASP）的定義，疼痛被認為是一種不愉快的感覺和情感經歷，伴隨有潛在或者實際的組織損傷。與臨床麻醉領域相關的由外科手術所引起的術中痛和術後痛，尤其是術後痛，嚴重影響患者生活質量和術後機能恢復。儘管有別於癌症痛，神經病理性疼痛及頸、肩、腰腿痛，但術中、術後痛也同樣涉及外周炎症或組織損傷所引起的外周和中樞神經系統發生的一系列可塑性變化，並通過外周敏化和中樞敏化機制來放大和渲染患者對傷害性刺激的反應和情緒。

1.外周敏化

組織損傷或炎症刺激均能促進組織內炎性介質釋放，誘導痛覺外周敏化現象，其主要通過以下幾個環節引起傷害性反應加劇。①組織損傷誘發大量炎性介質釋放，作用於外周傷害性感受器，通過顯著降低傷害性感受器閾值，發揮時程長、短不一的致痛作用；②神經損傷後的持續性異位衝動放電，結合時空總合效應引起疼痛加劇；③傷害性刺激同時引起生物體交感神經系統過度興奮，進一步易化脊髓傳入神經元活動；④組織和神經損傷引起正常的血-神經屏障遭受免疫細胞和抗體攻擊，併產生多種細胞因子，進一步加重疼痛。

2.中樞敏化

除外周敏化外，傷害性信息在脊髓及以上高位中樞傳遞，並持續性增強，導致痛覺敏感化，稱為中樞敏化。在慢性痛的發生和發展中，有研究指出中樞敏化可能比外周敏化起著更為重要的作用。中樞敏化包含了脊髓及脊髓以上高位中樞兩個方面的機制。

（1）脊髓節段的中樞敏化：①突觸前初級感覺傳入末梢釋放的谷氨酸增多，促成傷害性信息在中樞神經系統的過表達；②周圍神經損傷後，小膠質細胞釋放促炎性細胞因子，通過細胞外信號調節蛋白激酶（ERK）和CAMP反應結合蛋白（CREB）通路的激活提高投射神經元興奮性；③突觸可塑性變化：初級傳入C纖維與位於脊髓背角投射神經元間突觸傳遞效能長時程增強（LTP）發揮著重要作用；④脊髓背角傷害性信息通過抑制γ-氨基丁酸（GABA）和甘氨酸在脊髓背角神經元的活性，促使脊髓中間神經元突觸與初級神經元中央終末端減少活動；⑤發芽現象，在周圍神經損傷後的慢性化過程中，神經纖維發生結構的改變，興奮傳入增強，從而參與中樞敏化的發生及發展。

（2）脊髓以上高位中樞調控作用

外周組織和周圍神經損傷後，通過活化AMPA受體、ERK及鈣依賴腺苷酸環化酶-1，引發大腦皮層前扣帶回2/3層神經元的興奮性突觸傳遞，增強了突觸前/後電流。同時，中腦導水管周圍灰質區（PAG）-延髓頭端腹內側核群也起著重要的下行調控作用。

值得一提的是，丘腦作為多種感覺信息傳導的第三級神經元換元之所在，對源自脊髓的傳入信息給予加工、整合，最終投射到大腦皮層的不同區域，被認為是痛覺感知的重要部位。

最近，You課題組系列研究發現「丘腦背內側（mediodorsal,MD）核團-皮層扣帶回-dlPAG/背柱-脊髓背角淺層神經元」以及「丘腦腹內側（VM,ventromedial）核團-島葉皮層-vlPAG-DLF（背外側索）-脊髓背角深層神經元」可能組成了痛覺內源性特異、雙調控通路，分別辨識傷害性機械性刺激和熱刺激誘發的傳入信息，併產生下行易化和下行抑制效應。而丘腦MD核團及VM核團作為丘腦「傷害性反應辨別器」，更是上述調控通路的核心，並作為「啟動子」對內源性調控作用給予及時的啟動及精確調控。

二、「超前鎮痛」藥物施治方案

1.「超前鎮痛」靶點

大量動物實驗研究表明「超前鎮痛」具有很好的預防和抑制外周和中樞敏化現象的作用。但「超前鎮痛」的臨床有效性卻具有一定的爭議性，如臨床研究中眾多的結果並不完全相同，同時也難達到有效性和一致性的完美統一。究其原因，可能與臨床手術的病種不一（尤其是內臟器官手術），施術方案不同，以及組織或（和）神經損傷程度不一致有關。但不可否認，圍繞疼痛發生的機制，針對外周，脊髓以及脊髓以上高位神經系統的受體、離子通道和神經遞質等進行的藥物阻斷或干涉，均會直接影響「超前鎮痛」療效。最近，You課題組的研究首次指出，通過藥物或替代療法（如不引起明顯痛感的「溫熱刺激」）的靶向作用，可以選擇性地達到「增強下行抑制作用，並減弱下行易化作用」目的，為更好獲得「超前鎮痛」治療效果提供了新的思路。

2.「超前鎮痛」藥物及臨床應用

目前，無論是在術前、術中還是術後，臨床上可用於「超前鎮痛」的藥物眾多。根據作用靶點及機制不同，可用於「超前鎮痛」的藥物主要分為以下幾類：

（1）阿片類藥物

阿片類藥物廣泛用於麻醉誘導和維持。傳統觀念認為其主要通過激活位於中樞神經系統的阿片受體，減少初級傳入神經向高級神經中樞的信號傳遞，同時減輕疼痛刺激信號加工的過程，而產生鎮痛效應。用於麻醉誘導，阿片類藥物可以減輕插管反應引起的交感神經興奮，減少兒茶酚胺類物質的釋放，減輕心血管系統反應。臨床阿片類藥物可針對不同的受體（如μ/δ/κ）而發揮時效長短不等的鎮痛作用。

最近，You課題組首次指出阿片類μ受體激動劑（如芬太尼）主要是通過外周和脊髓效應抑制傷害性信息的傳入而達到鎮痛效果，該項研究進一步指出，阿片μ受體激動劑類藥物並不是「超前鎮痛」的理想用藥，尤其是單次給葯法，這也印證了為何臨床連續給葯法並沒有發現芬太尼不適合作為「超前鎮痛」的理想用藥的原因。

（2）局部麻醉藥

臨床手術中，局部麻醉藥的應用非常廣泛，常用的有短效的利多卡因，中長效的布比卡因和羅哌卡因。在手術切皮前局部浸潤麻醉，能夠阻斷因傷害性刺激所引起的系列心血管反應。而在手術結束前再次局部浸潤傷口，可減少因傷口痛引起的術後疼痛。Selcuk等人對226例行腹腔鏡婦科手術的患者，分別在手術切皮放入腔鏡套管前及術畢拔出套管時給予1%利多卡因局部浸潤，對照組給予相同體積的生理鹽水，結果發現給予利多卡因組的患者術後1h和2h的疼痛程度明顯輕於對照組。Gadek等將134例行母外翻畸形矯正術患者隨機分為兩組，行全身麻醉後，實驗組給予0.25%布比卡因4ml和2%利多卡因3ml的混合液局部浸潤阻滯，對照組給予7ml生理鹽水同樣部位注射。結果發現術後24h實驗組患者的視覺模擬評分法（visualanaloguescale,VAS）疼痛評分明顯低於對照組，取得了良好的「超前鎮痛」的效果。應該注意，臨床中使用局麻藥做浸潤麻醉時應留意其最大用藥量，以防局麻藥中毒。

（3）非甾體藥物（NSAIDs）

NSAIDs藥物在臨床上應用很廣泛，其主要通過降低外周環氧合酶和前列腺素合成酶活性，從而減少內源性炎性因子對傷害性細纖維（如A-δ和C類）的刺激和興奮作用，從而抑制外周敏化。Siribumrungwong等對行腰椎融合術的患者在手術切皮前30分鐘分別給予帕瑞昔布鈉、酮咯酸及生理鹽水，評價術後三組患者的VAS疼痛評分，結果發現在術後恢復時帕瑞昔布鈉及酮咯酸組的患者術後VAS評分明顯低於對照組，達到了良好的減輕術後疼痛的效果。

然而，LiporaciJunior指出患者術後疼痛減輕的其中一個機制可能是術中使用的局部麻醉藥的局部浸潤阻滯起了主要作用，而NSAIDs藥物並沒有起到「超前鎮痛」的作用。這至少說明，局麻藥術前施加能起到很好的鎮痛效果；而NSAIDs藥物在「超前鎮痛」模式中到底起到了多大的作用，可能並不是「超前鎮痛」的理念有問題，而是由於藥物本身的藥理學特性所決定。

（4）NMDA受體拮抗劑

NMDA受體被激活後能促使疼痛反應增強。臨床中使用NMDA受體拮抗劑（如氯胺酮和右美沙芬），通過抑制脊髓中樞敏化現象，來達到「超前鎮痛」作用。Singh等人將80名全身麻醉下行腹腔鏡膽囊切除術的患者隨機分為四組，在手術開始前30min分別靜脈給予氯胺酮0.5～1mg/kg和生理鹽水，發現術後12小時內的VAS評分氯胺酮組明顯低於對照組，並且發現0.5mg/kg氯胺酮組的患者具有較少的不良反應和血流動力學改變。作者認為對於腹腔鏡膽囊切除術0.5mg/kg氯胺酮是其最佳的可用於「超前鎮痛」的劑量。

Nistal-Nuno等人的研究發現，0.5mg/kg的氯胺酮用於結腸切除術切皮前，並沒有降低術中芬太尼的用量，及術後嗎啡的用量，因此推測0.5mg/kg劑量沒有起到「超前鎮痛」的作用。然而，這並不能否認氯胺酮不具備「超前鎮痛」作用，而更應討論的是藥物是否具備協同效應（synergeticeffect）。同時，上述看似矛盾的研究結果有可能也是由於腹腔手術方式不同所致。

（5）α2-腎上腺素受體激動劑

α2-腎上腺素受體激動劑是臨床最常用的鎮靜劑，其應用最廣泛的是右美托咪定，可通過抑制興奮性氨基酸谷氨酸、門冬氨酸達到抑制疼痛反應。在手術開始前靜脈泵注右美托咪定可顯著降低腹股溝疝修補術患者術後疼痛程度，並可減少術後鎮痛藥物的用量。

You課題組最近的研究首次揭示右美托咪定具有長效（>7天）的雙時相鎮痛作用，其通過靶向作用，特異性地反相調整丘腦VM和MD核團的激活閾值，達到增強內源性下行抑制，並同時減弱下行易化作用，從而調節脊髓水平傷害性反應，這為臨床「超前鎮痛」提供了新的治痛策略。

三、「超前鎮痛」展望及未來研究方向

面對如此多可被用於「超前鎮痛」的藥物，臨床往往根據其不同的作用機制，針對不同的手術類型及手術刺激強度，採用兩種或多種鎮痛藥物的聯合鎮痛方法，達到圍術期鎮痛目的。例如，手術切口局部麻醉藥基礎上，聯合阿片類藥物，通過減少局部疼痛刺激引起的血流動力學巨大波動，使患者術中循環更平穩，減少術後心、腦血管意外發生的機率。而對於骨科手術，可以在術前通過神經阻滯泵行持續性的神經阻滯，不僅可以減少術中麻醉藥用量，還可在不影響患者肢體活動前提下，達到術後鎮痛目的。同時，右美托咪定作為臨床中輔助型鎮靜鎮痛葯，聯合阿片類藥物，不僅達到了較好的鎮痛作用，同時使患者蘇醒期躁動減少，蘇醒平穩，對於本身合併有心血管疾病的病患，蘇醒期心腦血管意外的發生率明顯下降。

綜上所述，聯合使用不同作用機制的藥物，達到良好的「超前鎮痛」效果是目前臨床治療中所推薦的模式。但在用藥中仍需密切注意鎮痛藥物的葯代和葯動學問題，使用鎮痛藥物應足量，才能夠完全預防和抑制外周敏化和中樞敏化的形成。同時，科學而合理的實驗設計，更深入的疼痛機制的基礎動物實驗研究，才能為臨床患者帶來益處，並減輕由嚴重的疼痛刺激和疼痛慢性化所帶來的個人精神和個人及社會經濟負擔。

來源：中國疼痛醫學雜誌2016年第22卷第4期