質子治療概述及在肺癌中的應用

質子治療：已有證據、當前挑戰和未來規劃

質子治療是當前醫學物理界的一大前沿熱點，是二十世紀腫瘤放療方法學一個質的飛躍，11 月出版的 CANCER 2014 年第 6 期，圍繞著質子治療製作了一期專刊，美國密歇根州大學腫瘤放療科的 Daniel A 為本期專刊撰寫了刊首語。

帶電粒子療法用於治療癌症並不是新的現象，質子治療的物理優勢最早在上世紀 40 年代中期就被提出，到數十年後第一份臨床報告出現。我們清楚地看到這項技術目前的增長：全球現已建成 50 個治療中心，而更多的中心已在規劃中。

這些中心的日漸普及和與之相關的費用引發了醫學著作中顯著而激烈的爭論。

一些人認為應通過隨機臨床試驗來評估這種新技術的實用性，另一些人主張物理參數和推定的劑量學優勢使此類試驗的開展並非必需甚至可能缺乏倫理道德，特別是在最年輕的患者群體中，他們是最易受到放療遲發效應影響的人群。

然而，關於質子治療的效用和實用性的爭論一直存在，通常這種爭論圍繞著與之關聯最多的疾病（至少在美國）－局限性前列腺癌。

本期的癌症雜誌中多篇綜述，對質子治療在多種疾病部位治療中的研究現狀和證據水平進行了評價，評價這種不斷發展的技術用於每一種疾病的獨有物理學、生物學和臨床挑戰，以試圖拓寬辯論的範圍。

以對放療敏感的正常組織近似估計，胃腸道腫瘤可能是最關鍵的需求之一，也是放療水平提高面臨的最大技術挑戰。在一系列挑戰性腫瘤的治療中，質子的獨特劑量學特徵是否伴隨著運動不確定性，半影是否將轉化為臨床獲益，這些問題還有待觀察。

Dionisi 等重點討論質子治法用於肝臟腫瘤的研究，有強有力的輻射劑量量效關係證據，立體定位放療技術的進步已轉化為腫瘤的治療方法；而 Plastaras 等針對一些存在挑戰和問題的腫瘤治療，包括胰腺、食道、直腸以及胃腸道部位的其他腫瘤，這些腫瘤的治療需求強盛而現有數據卻很稀少。

Ho 等則集中在淋巴瘤的治療研究，這種疾病的放療有長達十年的歷史，但它由於次發惡性腫瘤和遲發的心肺毒性風險而倍受關注，尤其是局部複發情況很常見的霍奇金淋巴瘤，長期生存是人們期待達到的目標。

質子療法對小兒惡性腫瘤的治療最為緊迫和必要，兒童患者對於放療的遲發不良反應最為敏感，因而似乎是檢驗技術創新的理想候選者。

單獨的物理學特性並不能預測成功兒科腫瘤放射方案，McMullen 等在關於兒科質子治療計劃實踐的綜述中提到通過腫瘤放療科、家庭科、放射科、麻醉科、兒科、腫瘤科和兒童生活專業人士之間的交流來優化程序性的治療。

隨後 McGovern 等和 Yock 針對腦瘤的問題，腦脊髓放療的複雜性以及質子治療對神經認知和腦垂體功能以及對發生髮惡性腫瘤的風險的潛在影響提出看法。Keole 等則關注軟組織肉瘤的治療，這類疾病獨特的生物學特性和治療方法以及不同的解剖位置對治療提出了新的挑戰和機遇。

Pugh 和 Lee 針對質子治療用於前列腺癌的當前狀況提出看法，這一領域的治療獲臨床關注時間最久最深入，也獲得了最大的爭議。然而，由於該疾病的患病率和常規放療造成的長期毒性影響，這個部位的腫瘤治療仍有待能產生大量社會影響的改進。

Ahn 等人評估當前質子治療應用於頭頸部癌症的治療證據。由於病灶的獨特性，使它可能有一些其他腫瘤所不能及的獲益，輻射技術改進所獲得的獲益，隨後在一些前瞻性的 III 期臨床試驗中證實，強調放射治療降低了頭頸部腫瘤產生毒性反應的風險，提高了生活質量。

在過去 10 年中輻射技術獲得實質性和臨床意義提高的另一個治療領域是肺癌治療。質子療法用於肺癌的嘗試和評估由 Simone 等人開展，他們面對的重大挑戰包括正常組織限制、腫瘤運動和組織密度的不同，這可能產生這個患病部位治療最深遠的意義。

最後，Uhl 等通過強調已經完成和正在進行中的使用碳離子治療的試驗，擴大了帶電粒子治療法的潛在影響，這種治療方法的物理學和生物學的優勢可能更具有深遠意義。

總之，編者希望讀者查看這些綜述專題，認識對質子治療和其它帶電粒子治療法在目前所取得的突出成就和面對的挑戰，以及對這個有前途並在成長和不斷發展的腫瘤治療領域進行嚴格評價和進一步研究的需要。

質子治療在肺癌中的應用

美國賓夕法尼亞州大學腫瘤放射科的 Charles B 醫生和華盛頓大學醫學中心腫瘤放射科的 Ramesh Rengan 醫生聯合撰寫質子治療用於肺癌的綜述文章，對質子療法在非小細胞肺癌中的應用進行了評價，文章發表在 2014 年第 6 期的 CANCER 上。

摘 要

肺癌是美國和世界各地癌症死亡的主要原因。放療在轉移性肺癌的治療中起著重要作用。單純放療可以治癒Ⅰ期非小細胞肺癌（NSCLC）。放療也可作為綜合治療的組成用於治療局部晚期 NSCLC。

目前放療的開展受限於正常組織結構所吸收的輻射劑量和治療相關毒性的限制。肺癌的質子治療可減少正常組織（包括肺、食道和脊髓）吸收的輻射劑量，也有望降低治療毒性。質子治療允許更為安全地進行再照射治療和結合化療及手術的放療。

本文探討了肺癌採用質子治療的原理，著重介紹了用於早期和局部晚期 NSCLC 治療的幾個重要研究。

背景介紹

據估計，美國每年的肺癌和支氣管惡性腫瘤病例有 224,210 例。肺癌佔美國惡性腫瘤死亡的原因之首，每年有 163660 人死於肺癌。肺癌的主要病理類型是 NSCLC，約佔肺部惡性腫瘤的 86％。由於近半數診斷為肺癌的患者出現轉移性疾病，NSCLC 的 5 年存活率有限，僅為 16％。

對於患者的局部疾病，放療通常是根治性治療手段的一部分。在不能手術的 I 期 NSCLC 治癒意向患者中，放療作為單一療法常常用於因為併發症或肺功能差而不能手術或拒絕手術的患者。

放療也作為多學科綜合治療的組成部分，與化療和 / 或手術結合，作為局部晚期 NSCLC 治癒意向性治療手段，用於控制轉移性 NSCLC 患者經常出現的大量癥狀，通過放療可緩解癥狀。由於治療的複雜性所限，通常採用適度放療劑量照射。

在以治癒為目的根治性放療中常常採用更高劑量，治療和劑量必須在預期的治療毒性與實現腫瘤局部控制的可能性之間取得平衡。事實上，為了限制輻射損傷鄰近正常組織的風險，放療往往達不到殺死腫瘤的劑量。

質子治療用於 NSCLC 時，通過調節放療光路和增加治療野的數量，可以限制釋放到正常組織的輻射劑量。然而放療所產生的毒性，如放療期間和放療後數周至數月內經常發生的食管炎和放射性肺炎，使放療的療效受到限制。

質子治療的原理

質子治療能改善劑量定位，這為減少肺癌放療的潛在毒性提供了可能。光子和電子大部分的能量儲存在患者體表附近，在原發腫瘤或淋巴結轉移的深度位置或僅獲得低劑量照射；與光子和電子的特性相反，質子治療的物理性能允許能量儲存在特定深度，也稱為 Bragg 峰。

到達特定深度後，質子能夠實現能量的快速衰減，使得正常組織吸收的輻射劑量很少或未吸收輻射劑量。因此放療靶區體積遠端的正常組織也可以倖免。質子療法已被證實在一些惡性腫瘤治療中可降低釋放至正常組織結構的輻射劑量，降低正常組織毒性。

支持肺癌質子治療的理由尤其突出（表 1）。質子治療可降低正常關鍵組織結構的照射劑量，如肺、食道、心臟、臂神經叢和脊髓等，這可能導致了急性毒性和遲發毒性發生下降。

質子治療可能更適於劑量遞增，這有助於提高腫瘤局部控制，使得放療與手術和化療結合的三聯療法更好地實施，使局部控制和無進展生存期得以改善。與光子治療相比，質子治療也可以使接近重要器官的腫瘤以及局部複發腫瘤的治療更加安全。

I 期 NSCLC

局部 NSCLC 的標準治療方法是手術。但約有 15％～20％的 I 期 NSCLC 患者不能進行根治性手術切除。對於不能手術的心血管病或慢性肺病患者和拒絕手術的患者，標準護理方法是根治性放療。

由於大分割放射治療或立體定向體部放射治療（SBRT）與常規劑量分割放療相比，能夠提高局部控制率，因此這種根治性放療方法的臨床使用日漸增加。然而這些技術提供更大分割劑量的同時也與毒性的增加有關，特別是對於靶區體積中心定位。

計算機模擬和劑量設計試驗都已證實，與光子治療相比，質子治療早期 NSCLC 可提高靶區覆蓋率，降低風險器官的劑量。

已發表的用於 I 期 NSCLC 的 10 個質子治療臨床試驗，包括與 SBRT 比較觀察是否可降低放療的毒性，或與常規劑量分割放療比較觀察是否可提高局部控制率（見表 2）。

其中較早期的一個質子治療報道是 Loma Linda 大學醫學中心發表於 1999 年的前瞻性研究，在研究中，37 例治療患者中 27 例為 I 期 NSCLC，患者接受單一的質子治療或質子和光子結合治療。2 年局部控制率為 87％，總生存率為 31％。

Loma Linda 大學研究人員開展的一項 II 期試驗共納入 68 例受試者，均為早期 NSCLC 不能手術或拒絕手術患者，採用 51 或 60 CGE/10F/2Wks（Cobalt Gray Equivalent， 等效鈷 60 劑量）劑量治療。在 30 個月的中位隨訪期時，無一例出現癥狀性放射性肺炎，3 年局部控制率為 74％；接受 60 CGE 劑量患者的 3 年總生存率達到 44％，顯著高於接受 51CGE 的患者（55％vs 27%）。

在這項研究的最新報告中，共 111 例患者接受大分割質子治療。4 年總生存率隨照射劑量增加而提高，51、60、70 CGE/10F 的 OS 分別為 18％、32％和 51％。

採用大分割質子治療的另幾個早期研究在日本進行。日本筑波大學的研究人員治療了 51 例 NSCLC，28 例為 I 期患者。在其回顧性研究中報告的 5 年總生存率為：IA 期患者 (9 例)-70%，IB 期患者（19 例）-16％，2 級或 2 級以上肺毒性發生率為 8％。

千葉市國立癌症醫院回顧報告顯示，37 例Ⅰ期 NSCLC 以 20 分割總劑量 70?94 CGE 治療後， 2 年局部控制充為 80％，總生存率為 80％，2 級或 2 級以上肺毒性發生率為 16%。

筑波大學研究人員採用大分割質子治療前瞻性治療了 21 例Ⅰ期 NSCLC。 2 年總生存率為 74％，局部控制率為 95％。5% 患者發生 2 級肺炎。這個研究的最新進展是，55 例 I 期 NSCLC 以 66 CGE /10F 治療外周腫瘤或 72.6CGE/22F 治療中心腫瘤，2 年總生存率為 97.8％，3 級肺炎發生率為 3.6％。

在筑波大學最新消息中，74 例患者（80 個病變）以上述相同方案治療外周或中心腫瘤，3 年和 5 年總生存率分別為 76.7％和 65.8％，3 年和 5 年局部控制率均為 81.8% 。

Iwata 等也分別發表了兩篇粒子治療早期 NSCLC 的研究報告，分別記述了質子治療或碳離子治療的結果。

第一篇共 80 例受試者，中位隨訪期為 30.5 個月，第二篇共 70 例，中位隨訪時間 51 個月。70 例患者中位隨訪 51 個月。質子治療的 4 年總生存率為 58%，可手術患者的生存率 72％。這些結果支持了質子治療用於不能手術的 I 期肺癌的療效和安全性。

局部晚期 NSCLC

劑量學和臨床研究（表 3）的結果為質子治療用於局部晚期 NSCLC 患者的治療提供了證據支持。質子治療對局部晚期 NSCLC 已顯示，可減少正常的重要組織（肺、食道、心臟和脊柱）輻射吸收量。質子治療還可以通過減少風險器官的劑量更安全地在放療中遞增劑量，優於調強放療。

儘管目前調強質子治療在臨床尚未常規化用於肺癌治療，但質子治療有更多的劑量學優勢，也可使得對正常關鍵組織的照射量進一步減少。

MD Anderson 癌症中心開展的一項 II 期臨床研究也支持了質子治療在局部晚期 NSCLC 中的使用。

44 例 III 期患者接受 74 CGE 質子治療以及並發卡鉑 + 紫杉醇的同步放化療治療。Chang 等報道的中位總生存時間為 29.4 個月，這是放化療治療局部晚期 NSCLC 所獲得的最長生存時間報道之一。

在 19.7 個月的中位隨訪期時，局部控制率為 79.5％。患者出現 3 級食管炎 5 例、皮炎 5 例、肺炎 1 例，而 4 級或 5 組與質子治療相關的不良事件未見報道。

在 MD Anderson 此後的擴展報告中顯示，88 例患者進行了質子治療 74 CGE 的前瞻性治療，3 年中位生存期為 29.9 個月，局部無複發生存率為 34.8％，總體生存率為 37.2％。

日本一項回顧性研究報道使用質子療法治療 35 例不能手術或不能化療的Ⅱ-Ⅲ期 NSCLC。患者接受的中位質子劑量為 78.3 CGE。 2 年的局部無進展生存率為 65.9％，總無進展生存率為 29.2％，總生存率為 58.9％。僅 17.1％的患者出現 2 級毒性反應，未見出現 2 級以上毒性。

另一項回顧性研究來自日本筑波醫學中心醫院，報道了 57 例接受質子治療的Ⅲ期 NSCLC，未進行同步化療。中位放療劑量為 74 CGE。中位總生存期為 21.3 個月。6 例患者出現 3 級或以上肺毒性。

未來發展方向展望

由於質子較光子更為安全地實施大分割放療和劑量遞增，與傳統分割放療比較，大分割放療治療 I 期 NSCLC 提高了局部控制率和總生存期，隨著業界的認識深入，嘗試質子療法治療早期 NSCLC 的研究還將繼續。

此前的大多數研究採取 3-6.6 CGE/F 的溫和分次方式。然而至今臨床上還沒有真正 SBRT 在 5 個或更少治療分次的報道。部分原因可能在於：不同分次間和同一分次中運動和與骨骼解剖配合的千伏 X 射線對於肺部 SBRT 的準確定位不夠，因為目前使用的質子治療機器普遍缺乏採用錐形束 CT 掃描進行圖像引導放療的能力。

當新的質子治療裝置具備錐形束 CT 掃描能力，質子治療用於Ⅰ期 NSCLC 和消融方案啟動在未來將愈加普及。

由於靶區體積更大，吸收照射的相鄰關鍵結構更多，治療毒性更大，局部晚期 NSCLC 患者可從質子治療中獲得較初期 NSCLC 患者更大的受益。目前一個大型的多中心臨床試驗正在評價質子治療用於局部晚期 NSCLC 的作用。

2014 年由 NIH 資助的協作組 III 期臨床試驗（腫瘤放射治療組 1308）在 NRG 腫瘤合作組（NRG Oncology）的帶領下開始入組病人。在這項研究中，不可手術的 II-III 期 NSCLC 病人被隨機分配接受光子 vs 質子治療放化療。主要終點是總生存率，預計招募 560 名患者。

質子治療協作組（Proton Collaborative Group）目前領導了一項大分割質子治療用於 II-III 期 NSCLC 的 I/II 期臨床，總照射劑量為 60 CGE，以逐步遞增方式使每分次劑量從 2.5 增加到 4.0CGE。

當對局部晚期 NSCLC 實施質子治療時，靶區勾畫和靶區動度極為重要。PET/ CT 掃描可對此起到監督作用，也可以預測放化療後的生存期。它們也可以用於報告治療計劃中的靶區體積。

此外，由於質子的劑量迅速衰減特性，在累及野放療時代，從 PET/ CT 掃描等高級圖像中整合信息和獲得淋巴結病理評估比光子治療更為重要。

雖然迄今為止的臨床報道均採用被動散射質子治療技術，筆型射束掃描技術可進一步降低風險器官的吸收劑量，成為有吸引力的換代技術。

在被動散射技術里，照射的腫瘤體積視作一個整體，照射劑量使用準直器和補償裝置確認，在筆型射束掃描技術里，通過窄質子束，允許對靶區體積進行逐點掃描，更利於劑量雕刻（dose sculpting）和調強質子治療的實施。

可以預見，筆型射束掃描技術將在未來的 NSCLC 治療中佔主導地位，但研究計劃的穩健性評估，不同分次間和同一分次中差異等不確定性的控制，以及呼吸運動將變得更為關鍵。

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編輯： 鐵玲

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