綜述|急性缺血性腦卒中溶栓治療

在過去的20年里，全球的年齡標化腦卒中病死率有所下降，但每年發生腦卒中的患者、腦卒中相關死亡和腦卒中的全球總負擔的絕對數量巨大，而且仍在增加。腦卒中已成為我國城市和農村人口第一位致殘和死亡原因，其中缺血性腦卒中佔70％。在目前全球各國制定的指南中，靜脈注射重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)標準劑量0.9 mg/kg的治療被推薦為缺血性腦卒中急性期的標準治療方案。

溶栓治療率低 自1996年美國食品與藥物管理局批准rt-PA用於急性缺血性腦卒中的治療方案起至今已近20年，在全球範圍內靜脈溶栓治療率仍處於一個較低水平。在美國僅有3％～5％的急性缺血性腦卒中患者接受了靜脈溶栓治療，中國國家腦卒中調查顯示，靜脈rt-PA溶栓治療率為1.6％。原因是錯綜複雜的，其中一類歸因為，超出溶栓時間窗，包括入院前的因素，如患者對腦卒中癥狀認識不足，社區醫院腦卒中診療能力不足，交通延誤等；以及入院後醫院腦卒中診治流程管理環節，均可導致錯失溶栓時機。另一大類原因為，出於併發症(主要是顱內出血)的考慮。

溶栓藥物的發展 溶栓藥物發展至今經歷了3代：尿激酶、鏈激酶為第1代溶栓藥物；rt-PA為第2代溶栓藥物；瑞替普酶、奈替普酶、孟替普酶等為第3代溶栓藥物。目前rt-PA是美國食品與藥物管理局批准的惟一一個具有急性缺血性腦卒中溶栓治療適應證的藥物。還缺乏有力的臨床試驗證據證明第3代藥物較rt-PA有更好的療效及更少的出血併發症風險。

血管內治療的挑戰 近年來，隨著血管內治療(包括動脈內溶栓、機械取栓、急性血管成形及血管內支架術)的發展，靜脈溶栓的地位受到了挑戰。儘管多項臨床研究結果顯示，血管內治療的再通率在增高，但是尚無有力的前瞻性研究證據支持血管內治療優於靜脈溶栓的結論。SYNTHESIS EXPANSION研究比較了起病4.5 h內的急性缺血性腦卒中患者靜脈rt-PA溶栓治療與血管內治療的療效，結果顯示，缺血性腦卒中急性期進行血管內治療並不優於靜脈rt-PA溶栓治療。2013年旨在探討血管內支架治療療效的SAMMPRIS試驗3年隨訪結果得出了積極藥物治療對顱內動脈狹窄高危患者的早期收益優於Wingspan支架置入的陰性結果。2011年卒中治療學術圓桌會議聲明，機械再通治療並未取得實質性的有效性證據，故目前時間窗內的靜脈溶栓治療仍是一線的治療方案，並強調將更多患者納入溶栓治療。單純靜脈溶栓的血管開通率為60％，意味著仍有40％患者不能早期恢復有效灌注，血栓負荷和血栓阻塞部位循環模型是重要影響因素。對於動靜脈聯合溶栓與靜脈溶栓的療效比較，早期一些小樣本試驗並未提出強有力的證據來分出優劣。第3次國際卒中試驗發現，動靜脈聯合溶栓與靜脈溶栓的療效(治療3個月臨床結局)和安全性相似，且兩者療效都具有時間依賴性Ⅲ。對於靜脈溶栓無效的患者，似乎可考慮給予補救性血管內治療，但還有待進一步研究證實療效。

時間窗判定與擴大時間窗的探索 經典急性缺血性腦卒中靜脈溶栓的時間窗為出現癥狀3 h內，大量循證醫學證據顯示，在3 h內進行溶栓可獲得更好的臨床效益及相對較小的出血風險。基於EXASS-Ⅲ研究結果，2013年美國心臟協會/美國腦卒中協會發布的《急性缺血性腦卒中早期診療指南》，我國《rt-PA靜脈溶栓治療缺血性腦卒中中國專家共識(2012版)》均採用I級推薦將靜脈溶栓時間窗延長至4.5h。第3次國際卒中試驗結果顯示，腦卒中起病6 h內溶栓不增加死亡率。

基於多模式影像學技術的rt-PA靜脈溶栓研究探索了用融合影像代表的更為精確的半暗帶來選擇合適的溶栓患者。Thomalla等報道，發病>4.5 h的患者仍可出現磁共振彌散加權成像一液體衰減反轉恢復序列不匹配現象。Sz-triha等研究表明，使用灌注CT技術選擇的溶栓患者臨床結局及安全性與經傳統非對比CT判定的腦卒中患者相當。有進一步的探索性研究將時間窗設定延長至9 h，旨在將更多腦卒中患者納入治療，尤其是那些在睡眠中發病的患者。最新的研究發現，亞低溫具有調節腦血流，降低腦氧代謝率，減少氧自由基生成，減少神經元壞死和凋亡，減少腦梗死面積，減輕腦水腫和降低顱內壓的作用。芬蘭有學者研究了亞低溫(35℃)治療對腦卒中靜脈溶栓患者的作用，結果提示，亞低溫可改善腦卒中患者預後，且安全可行。該研究為擴大溶栓時間窗提供了新的方向，其機制可能是通過凍結和延長半暗帶。

DNT(Door-To-Needle Time)概念 DNT是指從患者到達醫院到靜脈給予rt-PA的時間。美國2013版指南推薦將DNT控制在≤60 min。DNT≤1 h溶栓患者院內病死率較>1 h者降低20％，溶栓後顱內出血率也顯著低於後者。美國統計數據顯示，接受溶栓治療的急性缺血性腦卒中患者約26.6％DNT≤60 min，東歐地區統計的DNT≤60 min的溶栓患者約為38％。我國僅有16％的急性缺血性腦卒中患者在發病3 h內被送至醫院，即使在符合時間窗的患者中，溶栓率也僅為9％。文獻報道，通過促進醫院卒中小組團隊建設，優化急性腦卒中診治流程，啟用快速影像學，應用快速生物學檢驗設備，如POC儀器測定國際標準化比值和血糖，可減少DNT，使溶栓患者更多獲益。

遠程腦卒中服務 遠程腦卒中服務作為遠程醫療系統的一個分支，利用網路連接實現神經科醫師和患者實時可視對話交流，從而進行腦卒中患者的病情評估和臨床決策，包括靜脈溶栓治療及轉診。研究證明，利用遠程網路進行急性腦卒中診斷和評估的有效性及準確性與患者在診室進行面對面診療是相當的。近20年來，遠程腦卒中服務網路系統的迅速發展，使更多的急性缺血性腦卒中患者能在時間窗內接受靜脈溶栓治療，部分解決了社區醫院及偏遠地區醫療機構急性腦卒中處理能力不足的問題。Chalouhi等調查顯示，以美國Thomas Jefferson大學醫院為中心的遠程腦卒中服務系統，在2011年上半年，急性缺血性腦卒中患者轉診率由之前的44％降至19％；該系統中82％的社區醫院顯示了溶栓率的增長，平均增長55％。匹茲堡大學醫學中心遠程腦卒中服務系統的經驗顯示，靜脈溶栓率從應用該系統前的2.8％升至6.8％。西班牙一項回顧性研究調查了662例接受遠程腦卒中服務的急性缺血性腦卒中患者，60.9％患者在出現癥狀3 h內接受了溶栓治療，而在4.5 h內的溶栓率達到了100％，DNT為(53.4±38.2)min。隨著網路技術的發展和服務流程的優化，遠程腦卒中溶栓將有更廣闊的發展前景，使更多急性缺血性腦卒中患者接受溶栓治療。

出於對出血轉化風險的擔憂，這是靜脈溶栓率持續低水平的原因之一。目前，癥狀性顱內出血發生率為1.7％～8.8％。除嚴重腦卒中，全身性出血傾向及存在明確可引起出血的全身疾病狀況等絕對禁忌證外，目前提出的一些相對排除標準仍存有爭議，而且臨床患者情況往往較複雜，因此，如何在較短時間內選擇合適的患者給予溶栓治療成為臨床實踐中的難點。

特殊適應證的腦卒中 2013美國新指南放寬了溶栓適應證，提出對於輕型腦卒中患者(美國國立衛生研究院卒中量表評分<4分)和癥狀快速緩解的患者，近期心肌梗死患者，近3個月接受大手術，既往曾有腦卒中合併糖尿病的患者可以考慮rt-PA治療。

年齡 老年人群是腦卒中的高發人群，年齡>65歲的腦卒中患者占腦卒中人群的75％～89％，50％發生於>70歲，25％患者>85歲。但基於考慮老年人藥物代謝特點及招募受試對象較困難，以往針對高齡老年人急性缺血性腦卒中的溶栓研究較少。第3次國際卒中試驗中，選擇>80歲高齡患者進行溶栓治療與其他藥物治療的分組對比，結果顯示，>80歲患者中溶栓治療可改善預後，降低死亡風險，但獲益主要來自於<3 h時間窗亞組。美國2013診療指南及2012中國專家共識並未將年齡作為絕對禁忌證，但強調需根據發病時間，初發或複發，影像學表現，美國國立衛生研究院卒中量表評分，原有基礎疾病控制情況等進行綜合評估，進一步評價獲益和風險後，謹慎考慮是否進行靜脈溶栓。

抗凝藥物使用對溶栓治療的影響 心房顫動所致腦卒中在各類腦卒中占相當的比重，因此，長期服用華法林的患者接受rt-PA治療是否會增加顱內出血的風險，一直受到學者的關注。根據現行美國心臟協會/美國腦卒中協會指南建議，國際標準化比值≤1.7的服用華法林患者可進行靜脈rt-PA治療。美國北卡羅來納州杜克臨床研究所的一項大樣本觀察性研究結果顯示，在合用華法林的患者中，靜脈溶栓後的癥狀性顱內出血，系統性嚴重出血併發症及住院病死率與未服用華法林組無顯著差異，結論提示，靜脈應用rt—PA溶栓治療急性缺血性腦卒中不會增加癥狀性腦出血風險。但尚需更多的臨床數據來證實合併服用華法林的安全性，及國際標準化比值超出指南推薦範圍內患者接受靜脈溶栓治療的安全性。

腦卒中發病前48 h內應用肝素，且活化部分凝血酶時間延長超過正常上限者，指南不推薦靜脈溶栓治療。近年上市的新型口服抗凝藥物(達比加群，立伐沙班，阿哌沙班等)由於臨床研究較少，目前指南認為是靜脈溶栓治療禁忌證。

靜脈溶栓治療與抗血小板治療 第3次國際卒中試驗發現，溶栓前使用抗血小板藥物對神經功能評分沒有明顯改善。另一項研究也提示，溶栓前使用抗血小板藥物對血管再通無協同作用。SITS-ISTR研究數據表明，靜脈溶栓前聯合使用阿司匹林和氯吡格雷可增加溶栓治療後癥狀性腦出血的風險，但使用單個抗血小板藥物則不會增加出血風險；靜脈溶栓後，予阿司匹林抗血小板治療不會增加腦出血風險。依替巴肽和rt-PA聯合溶栓2期研究顯示，聯合靜脈使用rt-PA(0.6 mg/kg)和血小板膜糖蛋白Ⅱb/III a阻滯劑依替巴肽(135 mg/kg)是安全的。

靜脈溶栓與他汀類藥物 一些動物實驗和臨床隨機對照研究提示，他汀類藥物具有一定神經保護作用，但急性缺血性腦卒中患者使用他汀類藥物的臨床獲益還存有爭議；尤其對於靜脈溶栓聯合他汀類藥物治療是否有改善預後的作用及是否會增加出血轉化風險，研究以負面結果居多，可能與一些研究樣本量較小及試驗中偏移有關。

西班牙一項研究在大鼠模型及臨床試驗階段均未發現他汀類藥物聯合靜脈溶栓治療較未用他汀組增加顱內出血風險；且2組死亡率、神經功能評分等指標也沒有顯著差異。兩項歐洲靜脈溶栓登記研究匯總分析結果顯示，接受靜脈溶栓治療的急性缺血性腦卒中患者，溶栓前曾使用中等劑量(相當於40 mg辛伐他汀)組和大劑量(相當於80 mg辛伐他汀)組與未用他汀組相比，溶栓治療後癥狀性顱內出血風險顯著升高；但應用他汀類藥物的患者較未使用者臨床結局更好，在低、中等劑量組更為顯著。提示癥狀性顱內出血風險與他汀類藥物用量有關，他汀類藥物治療整體獲益大於風險。

靜脈溶栓治療是已證實的急性缺血性腦卒中的有效治療手段，但因時間窗和出血併發症，目前溶栓率較低。指南推薦符合適應證患者儘可能行溶栓治療，同時強調對患者進行個體化風險/效益評估，掌握溶栓治療的時機和指征。

作者：復旦大學附屬華山醫院老年病科 盧曉喆，黃焱延

來源：中華老年心腦血管疾病2014年11月第16卷第11期

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