糖尿病腎病的藥物治療1

糖尿病腎病(DN)是糖尿病引發的微血管病變。糖尿病引發全身微血管病變時，腎臟作為糖尿病常見受累器官之一，出現腎小球毛細血管基底膜增厚伴透明樣物質沉積，引起毛細血管通透性增加，最終導致腎臟發生瀰漫性或結節性的腎小球硬化。因此，臨床中多將由糖尿病並發的腎小動脈硬化、腎小球硬化及腎盂腎炎，統稱為糖尿病性腎臟病變，簡稱糖尿病腎病;通常所指的糖尿病腎病主要是由糖尿病微小血管病變引起的腎小球硬化。

　　嚴格控制糖尿病是治療DN的基礎。一旦出現腎病，應該積極控制促使腎病發展的危險因素，特別是在DN的早期，積極的藥物治療對延緩疾病的進展具有重要意義。

　　1 控制血糖

　　長期的高血糖症是糖尿病血管併發症發生的重要原因，良好的血糖控制可顯著降低糖尿病腎病發生髮展的危險。有報道提示Ⅰ型糖尿病患者嚴格控制血糖可使微白蛋白尿發生率減少39%。一旦發展至顯性蛋白尿期，控制意義就小了，但仍有觀察顯示可使臨床蛋白尿發生率降低54%[1]。可見控制血糖對延緩DN發生的重要性。

　　臨床常用的口服降糖藥物包括五大類：① 磺脲類藥物：主要降糖機製為促進胰島素的分泌。②雙胍類：主要作用於胰島外組織，抑制腸壁對葡萄糖的吸收，抑製糖異生[2]。③α葡萄糖苷酶抑製劑：主要通過抑制小腸上段的α糖苷酶活性，減慢寡糖和單糖的吸收。④胰島素增敏劑：近年發現噻唑烷二酮類衍生物具有直接增加胰島素敏感性的作用。噻唑烷二酮類的匹格列酮和羅格列酮可降低胰島素抵抗，後者通過與過氧化物酶增生體激活受體7結合改善胰島β細胞的功能. ⑤非磺脲類胰島素促泌劑：可使胰島素快速釋放，有效降低餐後血糖，在每次進餐前即刻口服，又稱餐時血糖調節劑。該類葯作用時間短，較少引起低血糖，且主要通過胃腸道排泄，伴腎功能損害者也能使用[3]。

　　2 控制血壓

　　高血壓可引起腎臟損害，反之，腎臟損害也會加重高血壓;降壓治療對於改善腎小球濾過率很重要，要儘可能使血壓降至130/80 mmHg以下;在糖尿病早期，治療高血壓可能比控制血糖更為重要，但兩者要同時進行。

　　2.1 血管緊張素轉換酶抑製劑(ACEI)

　　糖尿病合併高血壓首選血管緊張素轉換酶抑製劑(ACEI)進行治療[4]。ACEI可用於DN的不同時期，對糖尿病患者的腎臟起保護作用。ACEI不僅可以逆轉DN最初的腎小球高濾過狀態而不依賴於血壓下降，還能降低或阻止糖尿病患者的微量白蛋白尿。對於糖尿病的臨床蛋白尿期，ACEI也可以延緩其腎功能的進一步惡化，並能增強胰島素敏感性而對脂質代謝無影響。近年來研究表明氯沙坦、纈沙坦等AT1拮抗劑也能通過以上機制發揮腎臟保護作用[5]。

　　2.2 鈣離子拮抗劑

　　具有降壓、保護腎臟的作用，還可以減弱腎小球損害及延緩腎小球硬化的進展。由於其擴張血管使腎血流量增加，減少鈉瀦留，有利於糖尿病病人腎血流動力學和尿蛋白排除的改善[6]。但由於具有一定的負性肌力作用，患有重度心力衰竭的DN患者應慎用[7]。

　　2.3 利尿劑

　　長期較大劑量使用利尿劑可引起血糖、血脂及血尿酸增高，血鉀降低。因此，對於應用利尿劑治療糖尿病合併高血壓存在爭議[8]。

　　3 控制血脂

　　高脂血症是糖尿病代謝紊亂一個突出的表現。高脂血症不僅直接參与胰島β細胞損傷的發生過程，還可以通過LDL作用於腎小球系膜細胞上的LDL受體，導致系膜細胞和足細胞的損傷，加重蛋白尿和腎小球及腎小管間質纖維化的進展。近來的一些研究表明他汀類藥物還具有降血脂以外的其它保護腎臟的作用。首選他汀類降脂葯不僅能有效降低高脂血症，還能通過其抗炎和免疫調節作用改善內皮細胞的功能，減輕心血管併發症;通過抑制系膜細胞增生、細胞外基質產生和纖溶酶原活性抑制物的表達來減輕腎臟病變，延緩腎小球硬化的發生[9]。

　　4 控制蛋白尿

　　蛋白尿不僅是DN的臨床表現，也是促進腎功能惡化和增加心血管事件的標誌，控制蛋白尿是延緩DN進展的重要措施之一。ACEI和ARB(血管緊張素I受體拮抗劑)是控制DN蛋白尿的主要藥物。

　　天然藥物也有廣泛的應用。雷公藤多甙具有較強的抗炎作用，能減輕毛細血管通透性，從而改善和恢復腎小球濾過膜的負電荷屏障，使蛋白漏出量顯著減少[10]。郝保吉[11]等通過實驗證明人蔘、黃芪、山藥、大黃、車前子煎湯口服，同時靜滴丹參、黃芪、川芎注射劑，能改善血液粘稠度，降血糖、血脂，改善腎臟微循環，減少尿蛋白，減輕腎損害，保護腎功能。王惠芳等[12]用大黃對Ⅱ型糖尿病早期進行治療，發現腎小球濾過率(GFR)下降，尿白蛋白/肌酐、24h尿蛋白定量均減少，認為大黃可改變早期DN患者腎臟的高濾過、高灌注狀態，延緩DN的進展。銀杏注射液也能降低血液粘滯度，改善微循環，對DN患者可明顯減少尿蛋白排泄，保護腎功能[13]。譚正懷[14]通過實驗發現，大黃蒽醌可降低鏈尿佐菌素(STZ)DN動物模型的尿微量白蛋白、血清肌酐水平，減少其飲水量及其尿量，減少其腎臟指數。

　　由於高蛋白飲食使體內含氮產物增加，增加腎小球濾過率，加重腎臟損害，因此對已發展成為DN的患者，建議低蛋白飲食[14]。低蛋白飲食對DN患者的益處主要表現在：減少尿蛋白排泄及改善蛋白質代謝;延緩腎損害進展;減輕胰島素抵抗及改善碳水化合物代謝;改善脂肪代謝[15]。

　　5 抗炎治療

　　近年來動物實驗及臨床研究顯示糖尿病是一種炎性疾病，腎臟巨噬細胞浸潤炎症是主要病理改變之一，其中炎症因子在DN的發生髮展中起重要作用[16]。免疫抑製劑咪唑立賓可抑制非胰島素依賴性DN大鼠模型腎臟巨噬細胞浸潤，並防止腎小球硬化和間質纖維化[17] 。葉酸拮抗劑甲氨喋呤(MTX)治療糖尿病大鼠可降低蛋白尿，減少巨噬細胞浸潤、腎小球系膜基質增生[18]。

　　另外，實驗表明乙琥紅霉素經口腔給葯，可以減緩鏈脲黴素誘導糖尿病大鼠腎損傷，為DN的治療提供一條新途徑[19]。全反式維甲酸也能使DN大鼠的尿腎臟單核細胞趨化蛋白1(MCP1)降低30%，顯著降低腎內MCP1表達和巨噬細胞浸潤，可能通過抗炎作用在糖尿病早期發揮腎保護作用[20]。

　　6 其他治療措施

　　6.1 抗凝治療

　　糖尿病患者的血管內皮細胞損傷、血小板聚集異常和血液流變學紊亂，可導致高凝傾向，促進血栓形成。DN和凝血機制異常之間起著相互促進作用，因而抗凝治療在DN患者中顯得尤為重要[21]。有報道應用大劑量的肝素，可以控制腎小球基底膜明顯增厚，系膜區擴大，Ⅳ型膠原含量增加。從而提示肝素具有防止DN發生、發展的作用[22]。

　　6.2 抑制AGEs生成

　　晚期糖基化終末化產物(AGEs)是指蛋白質、核酸及脂質等與大分子物質的氨基在不需酶參與條件下，自發地與葡萄糖或其他還原糖的醛基或酮基反應所生成的穩定的共價加成物。目前認為AGEs的生成是參與DN發病機制的主要因素之一。AGEs蓄積、蛋白質交聯和特殊受體介導的腎臟細胞反應與DN的發生有關。氨基胍(AG)具有抑制AGE形成及阻斷AGE之間的交聯的作用。

　　6.3 抗氧化治療

　　近年來的研究表明，高血糖可使二醯基甘油R蛋白激酶(DAGPKC)通路活性異常增高，後者可能是導致DN的重要原因。抗氧化劑維生素E能抑制微血管細胞的活性，降低DAGPKC通路活性，從而保護腎功能[23]。

　　6.4 中藥療法

　　益氣養陰、祛瘀生新中藥(黃芪、桑椹子、玄參、當歸、丹參、玉米須、川芎等)能明顯改善患者的癥狀和體征，有效降低24 h尿蛋白量,改善腎功能不全代償期與失代償期的腎功能指標，使腎功能不全衰竭期與尿毒症期的腎功能指標趨於穩定;降低患者血脂、空腹血糖水平，改善血液流變學相關指標。提示益氣養陰、祛瘀生新中藥可能通過降低血脂，改善血液流變學指標，減少尿蛋白排泄，降低血IL1、ET1等腎小球硬化相關因子來對DN進行治療[24]。

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