兒童激素敏感、複發/依賴腎病綜合征診治循證指南(2016)
正文
【前言】
腎病綜合征(nephrotic syndrome, NS)是由於腎小球濾過膜對血漿蛋白通透性增高、大量血漿蛋白自尿中丟失而導致一系列病理生理改變的一種臨床綜合征，以大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症和水腫為其主要臨床特點，可分為原發性、繼發性和先天性NS 3種類型，而原發性NS(primary nephrotic syndrome, PNS)約佔小兒時期NS總數的90%[1]，是兒童常見的腎小球疾病之一。國外報道兒童PNS年發病率(2～4)/10萬，患病率為16/10萬[2,3]，我國19個省27個市2個自治區和4個直轄市的37所協作醫院的統計資料顯示，PNS約佔同期泌尿系統疾病住院患兒總數的20.0%[4]。自20世紀50年代以來口服糖皮質激素(glucocorticosteroid)(以下簡稱激素)一直是PNS公認的一線治療方法。
臨床上≥85% PNS患兒的腎臟病理改變為微小病變，對GC治療敏感。我國兒童PNS的調查數據顯示：77.6%～91.0%的患兒初始激素治療敏感，但有80%～90%的患兒複發，其中25%～43%為頻複發或激素依賴[4]。由於長期或反覆使用激素，會導致機體出現肥胖、生長抑制、高血壓、糖尿病、骨質疏鬆、白內障等不良反應，對這些頻複發或激素依賴的患兒常需加用或改用免疫抑製劑，然而免疫抑製劑也可引起嚴重的不良反應。
2009年3月《中華兒科雜誌》發表了"兒童激素敏感、複發/依賴病綜合征診治循證指南(試行稿)"[5]，對規範該病診治起到了積極作用。由於近年不斷有新研究證據發表，因此本指南在2009年指南的基礎上，通過全面查詢、分析和評價新的研究證據、徵求各方意見並充分討論達成共識後進行修訂，旨在幫助臨床醫生為激素敏感、複發/依賴NS患兒選擇當前相對較好的診治方法。本指南主要適用於具有一定兒童腎臟病專業基礎以及接受過兒童腎臟專業培訓或研修的臨床兒科醫師，尤其是為兒腎專科醫師提供臨床參考。在臨床實踐中，醫師應參考本指南原則並結合患者具體病情進行個體化處理。
【證據來源】
本指南採用了2009年指南所檢索的資料庫[Embase、Medline、PubMed、Cochrane Library、ACP Journal Club、OVID平台資料庫、Springer－Link、Elsevier ScienceDirect電子期刊、中國生物醫學文獻資料庫(CBM)、中國期刊網全文資料庫(CNKI)、萬方數據資源系統和中文科技期刊全文資料庫(VIP)等資料庫]，檢索關鍵詞為nephrotic syndrome, diagnosis, therapy or treatment, guideline, systemic review, meta－analysis, randomized clinical trials(RCTs), child or childhood，相關英文和中文文獻發表時間為2008年6月至2015年12月。文獻納入標準：(1)研究對象小於等於18歲；(2)關於兒童激素敏感、複發/依賴NS診治指南、隨機對照臨床試驗、Meta分析和綜述。文獻排除標準：病例報道。
【證據水平及推薦等級】依據中華醫學會兒科學分會腎臟學組建議，本指南中的證據水平及推薦等級參照歐洲心血管病學會提出的證據和推薦建議分級[6]，其中證據水平分為A、B、C 3個級別，推薦等級分為Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ 4個等級(
【PNS的診斷】一、診斷標準
1．大量蛋白尿：24 h尿蛋白定量≥50 mg/kg或晨尿蛋白/肌酐(mg/mg)≥2.0，1周內3次晨尿蛋白定性(＋＋＋)～(＋＋＋＋)。
2．低蛋白血症：血清白蛋白低於25 g/L。
3．高脂血症：血清膽固醇高於5.7 mmol/L。
4．不同程度的水腫。
以上4項中以1和2為診斷的必要條件。
二、臨床分型1．依據臨床表現可分為以下兩型：(1)單純型NS(simple type NS)：僅有上述表現者。
(2)腎炎型NS(nephritic type NS)：除以上表現外，尚具有以下四項之一或多項者：①2周內分別3次離心尿鏡檢紅細胞≥10個/高倍鏡視野(HP)，並證實為腎小球源性血尿；②反覆或持續高血壓[≥3次於不同時間點測量的收縮壓和(或)舒張壓大於同性別、年齡和身高的兒童青少年血壓的第95百分位數[7]]，併除外糖皮質激素等原因所致；③腎功能異常，並排除由於血容量不足等所致；④持續低補體血症。
2．按激素的治療反應可分以下三型：(1)激素敏感型NS(steroid－sensitive NS, SSNS)：以潑尼松足量[2 mg/(kg·d)或60 mg/(m2·d)]治療≤4周尿蛋白轉陰者。
(2)激素耐葯型NS(steroid－resistant NS, SRNS)：以潑尼松足量治療>4周尿蛋白仍陽性者。又可分為初治耐葯(initial non－responder)和遲發耐葯(late non－responder)。後者指激素治療1次或多次緩解後，再次激素治療>4周尿蛋白仍陽性者。
(3)激素依賴型NS(steroid－dependent NS，SDNS)：對激素敏感，但連續兩次減量或停葯2周內複發者。
三、複發與頻複發1．複發：連續3 d，24 h尿蛋白定量≥50 mg/kg，或晨尿的尿蛋白/肌酐(mg/mg)≥2.0，或晨尿蛋白由陰性轉為(＋＋＋)～(＋＋＋＋)。
2．非頻複發：首次完全緩解後6個月內複發1次，或1年內複發1～3次。
3．頻複發(FR)：指病程中半年內複發≥2次，或1年內複發≥4次。
四、PNS的轉歸判定1．未緩解：晨尿蛋白≥(＋＋＋)。
2．部分緩解：晨尿蛋白陽性[≤(＋＋)]和(或)水腫消失、血清白蛋白大於25 g/L。
3．完全緩解：血生化及尿檢查完全正常。
4．臨床治癒：完全緩解，停止治療>3年無複發。
【PNS的治療】一、初發NS的治療1．激素治療：可分以下兩個階段[5,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17][A/Ⅰ]。(1)誘導緩解階段：足量潑尼松2 mg/(kg·d) (按身高的標準體重計算)或60 mg/(m2·d)，最大劑量60 mg/d，先分次口服，尿蛋白轉陰後改為晨頓服，共4～6周。(2)鞏固維持階段：潑尼松2 mg/kg(按身高的標準體重計算)，最大劑量60 mg/d，隔日晨頓服，維持4～6周，然後逐漸減量，總療程9～12個月。
2．激素治療注意事項：
(1)初發NS的激素治療須足量和足夠療程，可降低1～2年複發率。(2)目前國外隨機對照臨床試驗研究[18,19,20]建議激素用短療程法，但實際應用後複發率較高，重複應用激素的累積劑量也較大。因此，基於我國臨床應用實際情況及專家共識，仍建議採用中長程激素療法。
二、非頻複發NS的治療1．積極尋找複發誘因，積極控制感染，部分患兒控制感染後可自發緩解[10][C/Ⅰ]。
2．激素治療：(1)重新誘導緩解：潑尼松2 mg/(kg·d)(按身高的標準體重計算)或60 mg/m2，最大劑量60 mg/d，分次或晨頓服，直至尿蛋白連續轉陰3 d後改為1.5 mg/ kg或40 mg/m2，隔日晨頓服4周，然後用4周以上的時間逐漸減量[21][B/Ⅰ]。(2)在感染時增加激素維持量：患兒在鞏固維持階段患上呼吸道或胃腸道感染時改隔日口服激素治療為同劑量每日口服，連用7 d，可降低複發率[22,23][A/Ⅰ]。
三、FRNS/SDNS的治療1．激素的使用：(1)拖尾療法：同非頻複發重新誘導緩解後潑尼松每4周減量0.25 mg/kg，給予能維持緩解的最小有效激素量(0.5～0.25 mg/kg)，隔日口服，連用9～18個月[14][C/Ⅱa]。(2)若隔日激素治療出現反覆，可用能維持緩解的最小有效激素量(0.5～0.25 mg/kg)，每日口服[10,11][C/Ⅱa]。(3)在感染時增加激素維持量：患兒在鞏固維持階段患上呼吸道或胃腸道感染時改隔日口服激素治療為同劑量每日口服，連用7 d，可降低複發率[22,23][A/Ⅰ]。若未及時改隔日口服為每日口服，出現尿蛋白陽性，仍可改隔日激素為同劑量每日頓服，直到尿蛋白轉陰2周再減量。如尿蛋白不轉陰，重新開始誘導緩解或加用其他藥物治療[C/Ⅱa]。(4)糾正腎上腺皮質功能不全：腎上腺皮質功能減退患兒複發率明顯增高，對這部分患兒可靜滴促腎上腺皮質激素(ACTH)來預防複發。對SDNS患兒可予ACTH 0.4 U/(kg·d)(總量不超過25 U)靜滴3～5 d，然後激素減量，同時再用1次ACTH以防複發。每次激素減量均按上述處理，直至停激素[24][C/Ⅱa]。近年國內報道的ACTH用法為： 1 U/(kg·d)(最大劑量控制在50 U以下)，靜滴3～5 d為1療程，每月1療程。用2個療程後，激素每月減量1.25～5 mg。一般ACTH用6個療程或激素減停後繼續用ACTH治療2個療程[25][C/Ⅱa]。
2．免疫抑製劑治療：(1)環磷醯胺(Cyclophosphamide)用法：①口服療法：2～3 mg/(kg·d)，分2～3次，療程8周；②靜脈衝擊療法：8～12 mg/(kg·d)，每2周連用2 d，總劑量≤168 mg/kg或500 mg/m2，每月1次，共6次。
應用環磷醯胺時需注意以下幾方面：①口服治療8周，與單獨應用激素比較，可明顯減少6～12個月複發率。但無證據表明進一步延長療程至12周能減少12～24個月時的複發[26][A/Ⅰ]。②口服環磷醯胺3 mg/(kg·d)聯合潑尼松治療的效果較口服2 mg/(kg·d)聯合潑尼松治療的效果好[27][B/Ⅱa]。如患兒能耐受，建議口服劑量為3 mg/(kg·d)。③靜脈每月1次衝擊治療，與口服治療相比，兩者的有效率無差異，而白細胞減少、脫髮、感染等不良反應較口服法輕[26][A/Ⅰ]。④環磷醯胺治療FRNS患兒的療效優於SDNS，FRNS2年和5年的緩解率分別為72%和36%，而SDNS 2年和5年的緩解率分別為40%和24%[28][A/Ⅰ]。⑤隨年齡的增加，環磷醯胺治療的緩解率增加。有文獻顯示，<3.8歲的患兒2年緩解率為17.2%，3.8～7.5歲的緩解率為30%，>7.5歲緩解率可達45%[29][C/Ⅱa]。避免青春期前和青春期用藥。
(2)環孢素A(Cyclosporine A)用法：4～6 mg/(kg·d)，每12小時口服1次，維持血葯谷濃度80～120 ng/ml，療程12～24個月。
應用環孢素A時需注意以下幾方面：①建議餐前1 h或餐後2 h服藥[C/Ⅱa]。②初次服藥後1周查血葯濃度，根據血葯濃度調整劑量。用藥期間需監測血葯濃度[30][B/Ⅰ]。③維持期口服較小劑量[1.5～2.0 mg/(kg·d)]時，單次服用可增加藥物的峰濃度，對谷濃度無影響，既能達到同樣的療效，又可減少不良反應，增加患兒的依從性[31][C/Ⅱa]。④環孢素A腎毒性(CsAN)發生的獨立危險因素為：環孢素A治療時間>36個月、患兒接受環孢素A治療時年齡<5歲、大量蛋白尿的持續時間長(>30 d)。有CsAN患兒的發生複發的風險明顯高於無CsAN的患兒[32][C/Ⅱa]。臨床上應對長期使用環孢素A的患兒進行監測，當患兒血肌酐水平較基礎值增高30%，應減少環孢素A的用量。對使用2年以上的患兒應腎活檢觀察有無腎毒性的組織學證據[33][A/Ⅰ]。
(3)他克莫司(Tacrolimus)用法：0.05～0.15 mg/(kg·d)，每間隔12小時1次，維持血葯谷濃度5～10 μg/L，療程12～24個月。
應用他克莫司時需注意以下幾方面：①建議餐前1 h或餐後2 h服藥[C/Ⅰ]。②初次服藥後1周查血葯谷濃度，根據血葯濃度調整劑量。用藥期間需監測血葯濃度[B/Ⅰ]。③他克莫司生物學效應是環孢素A的10～100倍，腎毒性較環孢素A小[34]。④對嚴重的SDNS或FRNS治療的效果與環孢素A相似[35,36][C/Ⅱa]。⑤對於有糖尿病家族史、糖耐量降低或肥胖的患兒應慎用[37][C/Ⅰ]。⑥患兒及家人不能接受環孢素A對容貌的影響(如多毛、牙齦增生等)時，建議使用他克莫司代替環孢素A治療[C/Ⅰ]。
(4)霉酚酸酯(Mycophenolate mofetil)用法：
20～30 mg/(kg·d)，每12小時口服1次，每次最大劑量不超過1 g，療程12～24個月。
應用霉酚酸酯時需注意以下幾方面：①長療程(>12個月)霉酚酸酯治療可減少激素用量、降低複發率，無明顯的胃腸道反應和血液系統不良反應[38,39][B/Ⅰ]。②對環孢素A抵抗、依賴或環孢素A治療後頻複發患兒，霉酚酸酯能有效減少激素用量和環孢素A的用量[B/Ⅰ]，可替代環孢素A作為激素的替代劑[40][C/Ⅱa]。
(5)利妥昔布(Rituximab)用法：375 mg/(m2·次)，每周1次，用1～4次。
對上述治療無反應、不良反應嚴重的SDNS患兒，可使用利妥昔布，其能有效地誘導緩解，減少複發次數，不良反應發生率低[41,42,43,44,45,46][A/Ⅰ]，與其他免疫抑製劑合用有更好的療效。
(6)長春新鹼(Vincristine)用法：1 mg/m2，每周1次，連用4周，然後1.5 mg/m2，每月1次，連用4個月。
能誘導80%的SDNS緩解，對部分使用環磷醯胺後仍頻複發的患兒可減少複發次數[47][C/Ⅱa]。
(7)其他免疫抑製劑：①咪唑立賓(Mizoribine)用法：5 mg/(kg·d)，分兩次口服，療程12～24個月。近年研究表明，咪唑立賓能減少SDNS或FRNS患兒的尿蛋白，減少激素用量，提高緩解率[48,49,50][C/Ⅱa]。
②硫唑嘌呤(Azathioprine)：與單純激素治療和安慰劑治療相比，其治療在6個月時的複發率無差別，現已不建議臨床應用[26][A/Ⅰ]。
3．免疫調節劑：左旋咪唑(Levamisole)用法：2.5 mg/kg，隔日口服，療程12～24個月。
應用左旋咪唑時需注意以下幾方面：①一般作為激素輔助治療，適用於常伴感染的FRNS和SDNS[C/Ⅱa]。②與單純激素治療相比，加用左旋咪唑可降低SDNS和FRNS複發風險[26][A/Ⅰ]。③左旋咪唑治療6個月以上，其降複發效果與口服環磷醯胺治療相似，可降低6、12、24個月複發風險[51][B/Ⅰ]。④左旋咪唑在治療期間和治療後均可降低複發率，減少激素的用量，在某些患兒可誘導長期的緩解[52][C/Ⅱa]。
【相關注意事項】一、腎穿刺活檢適應證及注意事項(未分級)
1．適應證：①遲發激素耐葯者；②高度懷疑病理為非微小病變者；③接受鈣調磷酸酶抑製劑治療過程中出現腎功能下降者。
2．對尚未開展兒童腎活檢的單位，建議將具有腎活檢指征的患兒轉診至已開展兒童腎活檢的醫療機構[53]。
二、減少SSNS患兒嚴重感染的風險的建議(未分級)[1.接種肺炎疫苗。
2.患兒及與其接觸的家庭成員每年接種流感疫苗。
3.與水痘感染者親密接觸後，對未患過水痘而又使用免疫抑製劑的患兒，建議使用水痘丙種球蛋白。
綜上所述，通過半個多世紀的探索，我國兒童PNS的診治日趨成熟，但仍存在著治療不規範、治療效果參差不齊的情況，更新本指南的意義一方面在於與時俱進，通過國內外最新進展改進對疾病診治的認識；另一方面，通過對原指南發布以來收集匯總各方建議和臨床實踐結果，修正不足，以進一步為廣大臨床兒科醫生提供更具實用性的診療參考。
專家組成員(楊帆 蔣小雲 執筆)
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