Nature：讓腫瘤氧氣供應正常化或是抵抗癌症的關鍵

2016年8月19日/生物谷BIOON/--在一項新的研究中，來自比利時天主教魯汶大學等機構的研究人員作出一項主要的結論：腫瘤細胞中的氧氣缺乏改變它們的基因表達，因而導致癌症生長。這一發現是影響深遠的，這是因為它證實維持腫瘤中合適的氧氣供應抑制這些所謂的「表觀遺傳異常（epigenetic aberration）」。這一認識可能最終導致人們開發出新的靶向血管或這些表觀遺傳異常的抗癌藥物。相關研究結果於2016年8月17日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Tumour hypoxia causes DNA hypermethylation by reducing TET activity」。論文通信作者為來自天主教魯汶大學的Diether Lambrechts教授和Bernard Thienpont博士。一般而言，癌症發生已得到很好的理解：由於偶然性或致癌因子，單個細胞的DNA發生突變，隨後這種異常的細胞發生快速地增殖。這些基因突變破壞正常的細胞功能，但是有利於癌細胞生長和存活。但是除了這些基因變化外，腫瘤細胞也在表觀遺傳上存在差異：它們不得不處理基因如何表達而不是這些基因本身。與很多癌症相關聯儘管表觀遺傳變化並不影響遺傳密碼，但是它們能夠類似地強烈地干擾基因功能，從而有利於癌細胞生長。但是在此之前，這些表觀遺傳變化的起源在很大程度上仍然是個謎。來自Lambrechts實驗室的研究人員研究了一種常見的表觀遺傳變化：超甲基化（hypermethylation），或者說甲基基團過度地添加到DNA上。超甲基化阻止腫瘤抑制基因表達，因而能夠讓細胞產生異常行為和導致腫瘤過度生長。Lambrechts說，「我們的研究發現這些表觀遺傳變化是由腫瘤所在的環境，更具體地說，氧氣短缺所導致的。氧氣是正常條件下移除DNA上的甲基基團的酶所需要的。當氧氣缺乏時，太多的甲基基團保留下來，從而導致超甲基化。再者，缺氧解釋了腫瘤中高達一半的超甲基化。儘管我們的大多數研究以乳腺癌為研究對象，但是我們也證實這種機制對膀胱癌、頭頸癌、腎癌、肺癌和子宮瘤產生類似的廣泛影響。」診斷和治療應用揭示出氧氣缺乏與腫瘤生長之間存在的這種關聯性是分析3000多種病人腫瘤樣品的結果。在下一步中，研究人員證實了另一個假設：干擾腫瘤的氧氣供應能否阻止癌症發展？他們高興地看到這種假設得到證實：在小鼠體內，他們證實讓腫瘤的血液供應正常化足以阻止這些表觀遺傳變化發生。Thienpont說，「我們在這項研究中獲得的新認識能夠對癌症控制產生潛在的巨大影響。首先，我們可能能夠利用這些表觀遺傳變化監控腫瘤的氧氣供應，從而允許我們更好地預測腫瘤行為和作出更加明智的治療決策。再者，它對現存的血管靶向療法產生新的認識。它們不僅有助轉運化療藥物到腫瘤中，而且也有助抑制新的表觀遺傳變化。這可能能夠有助讓癌症複發變得不那麼侵襲性，因而經證實是有治療益處的。」下一步Lambrechts實驗室如今正在驗證分析腫瘤DNA是否能夠被用來預測腫瘤含氧量。研究人員也在開展聚焦於血管正常化療法的新研究。Lambrechts作出結論，「我們想要知道抑制甚至逆轉這些表觀遺傳變化中的一些是否可能的。這些研究思路和其他新的研究方法讓我們在未來的癌症研究中信心滿滿。」（生物谷 Bioon.com）本文系生物谷原創編譯整理，歡迎轉載！點擊 獲取授權 。更多資訊請下載生物谷APP。Tumour hypoxia causes DNA hypermethylation by reducing TET activityBernard Thienpont, Jessica Steinbacher, Hui Zhao, Flora D』Anna, Anna Kuchnio, Athanasios Ploumakis, Bart Ghesquière, Laurien Van Dyck, Bram Boeckx, Luc Schoonjans, Els Hermans, Frederic Amant, Vessela N. Kristensen, Kian Peng Koh, Massimiliano Mazzone, Mathew L. Coleman, Thomas Carell, Peter Carmeliet & Diether Lambrechtsdoi:10.1038/nature19081PMC:PMID:Hypermethylation of the promoters of tumour suppressor genes represses transcription of these genes, conferring growth advantages to cancer cells. How these changes arise is poorly understood. Here we show that the activity of oxygen-dependent ten-eleven translocation (TET) enzymes is reduced by tumour hypoxia in human and mouse cells. TET enzymes catalyse DNA demethylation through 5-methylcytosine oxidation. This reduction in activity occurs independently of hypoxia-associated alterations in TET expression, proliferation, metabolism, hypoxia-inducible factor activity or reactive oxygen species, and depends directly on oxygen shortage. Hypoxia-induced loss of TET activity increases hypermethylation at gene promoters in vitro. In patients, tumour suppressor gene promoters are markedly more methylated in hypoxic tumour tissue, independent of proliferation, stromal cell infiltration and tumour characteristics. Our data suggest that up to half of hypermethylation events are due to hypoxia, with these events conferring a selective advantage. Accordingly, increased hypoxia in mouse breast tumours increases hypermethylation, while restoration of tumour oxygenation abrogates this effect. Tumour hypoxia therefore acts as a novel regulator of DNA methylation.
推薦閱讀：