結直腸癌肝轉移的手術治療相關問題

本文原載於《中華胃腸外科雜誌》2015年第10期

結直腸癌最常見的轉移器官是肝臟。Foster^[1]在結直腸癌患者屍體解剖中發現，肝轉移的比例超過一半，而且肝轉移也是導致死亡的主要原因。所以，結直腸癌肝轉移的治療一直是結直腸癌治療研究的重點。

雖然有2/3的結直腸癌肝轉移伴有其他器官轉移，但對於僅局限於肝轉移的患者，局部治療仍是一種有效的治療方法。常見的局部治療包括手術切除、消融（射頻、微波消融、冷凍治療、無水酒精或醋酸注入治療）、肝動脈灌注化療或栓塞化療以及放射治療。目前已證明，肝轉移瘤手術切除能獲得明顯效果。

在早期，肝切除術對於結直腸癌肝轉移治療的適用範圍十分有限，僅適於轉移瘤位置局限於半肝並且數量不超過3個、手術切緣大於1cm和無肝門區淋巴結轉移的患者。隨著肝臟外科技術的發展和化療方案的改進，現在外科醫生選擇手術治療的態度也更為積極，肝轉移瘤切除術的適應證已較前有明顯改進，見表1^[2]。

有研究認為，只有不足20%的肝轉移瘤患者能夠進行根治性切除術^[3,4]。影響患者接受根治性手術的主要因素包括腫瘤的大小、位置、數量和肝儲備功能。NCCN指南將肝轉移瘤分為可切除類與不可切除類，其中不可切除肝轉移可歸類為潛在可轉化和不可轉化兩類。對於肝轉移瘤絕對不可切除的標準，達成的共識包括：不可切除的肝外轉移灶，轉移瘤超過的肝臟總體積70%或累及6個及以上肝段的患者^[5]。還包括無法耐受手術的身體狀態，例如嚴重的肝功能不全和伴發病。此外，有研究提出，利用風險評分系統來進行手術預後的預測，但因無法取得滿意的術後生存預測效果，實際臨床應用中效果有限^[6,7]。

在診治初期被歸為不可切除的腫瘤，經過誘導化療後，有可能轉為可切除病灶。對於這類潛在可轉化患者，選擇誘導化療後應該每2個月重新評價肝轉移瘤是否達到可切除標準，並建議在多學科團隊（multidisciplinary team，MDT）會診的條件下，評估手術切除的可能，團隊中應該至少有1位肝膽外科醫生參與。能否成功轉化取決於許多因素，包括術後剩餘肝臟體積能否保證正常的肝功能和能否獲得陰性的手術切緣，肝臟外科醫生對可切除性的主觀評價也尤為重要。對於不可轉化的患者，應接受姑息性化療等替代治療方案。

1．新輔助化療：

結直腸癌肝轉移可由於肝腫瘤數目多和體積大而造成腫瘤負荷太大或殘肝太小，而不適合切除肝轉移瘤。目前認為，即使腫瘤數量較多，在保證手術安全性的情況下，肝切除術配合適當的化療方案能較理想地延長患者生存期^[8,9]。通過化療可以減少肝腫瘤負荷（轉化治療），達到可手術切除的標準。Adam等^[10]報道，初始不可切除的1104例結直腸癌肝轉移瘤，經過平均10個療程新輔助化療後，138例（12.5%）肝轉移瘤獲得切除，5年和10年生存率分別為33%和23%；而同期初始可切除的335例肝轉移瘤患者，5年和10年生存率分別為48%和30%。

2．門靜脈栓塞（percutaneous portal vein embolization，PVE）：

可通過PVE來增加殘肝容積，提高肝轉移瘤外科切除率。經介入行PVE，阻斷荷瘤側的門靜脈導致肝葉萎縮，擬保留側肝臟在幾天後即可再生，並且在術後12~14d達到高峰，待肝代償性增大到足夠的體積後，再進行肝切除術。對於腫瘤同時分布於左肝和右肝的患者，可先行一側肝葉轉移瘤切除術，再行對側門靜脈栓塞，待肝剩餘體積增大後，再行第2次肝切除術。選擇合適的患者行術前門靜脈栓塞可擴大手術切除的指證，提高切除率，增加手術的安全性^[11]。如果殘餘肝的體積小於或等於20%正常肝臟總體積，或經高強度化療患者的殘肝體積小於或等於30%，或合併肝纖維化、肝硬化的患者殘肝體積小於或等於40%時，為增加手術切除可能性和提高手術安全性，術前應給予門靜脈栓塞治療；門靜脈栓塞治療3~4周後，應再次用影像學檢查評估肝體積和增生程度^[12]。需要注意的是，動物實驗和臨床試驗都發現，PVE後若保留側肝臟有腫瘤殘瘤，腫瘤生長明顯加速^[13,14]。

3．聯合肝臟離斷和門靜脈結紮的二步肝切除術（associating liver partition with portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）^[15]：

通過手術結紮門靜脈右支，在擬斷肝平面原位離斷肝實質，如果擬保留的左肝有腫瘤，同時切除。擬保留側的肝體積在6~9d內迅速增大，達到足夠的剩餘肝臟體積後進行第2次肝切除手術。ALPPS有較高的術後併發症發生率，90d內的病死率為9%。因此，目前ALPPS應該在大型醫療中心由具有豐富肝切除經驗的外科醫生進行。

二、腫瘤手術切緣

NCCN指南專家組認為，手術切除只適用於能夠完全切除轉移瘤的患者，如果無法達到根治，減瘤手術並不能為患者帶來生存獲益，所以應保證達到陰性手術切緣。足夠的陰性切緣曾經被認為是肝切除術的必要保證。但是，在臨床實踐中，特別是對於多個轉移瘤的患者，為了保證足夠的剩餘肝體積，術中很難保證10mm的陰性切緣。一項557例肝轉移患者的多中心研究發現，5年總生存率和腫瘤複發率在手術無瘤切緣1~4 mm、5~9 mm和≥ 10mm組間差異無統計學意義^[16]。較差的生存和更高的肝內複發率與腫瘤陽性切緣有關，切緣達到1 mm即可獲得滿意的無瘤生存率^[17]。臨床實踐中發現，把腫瘤從緊貼的脈管（如肝中靜脈）上剔除，也很少局部複發；即使部分患者由於腫瘤與血管鄰近或多個腫瘤而無法獲得R₀切除，這些患者仍可能獲得較好的長期預後。一項研究比較了234例R₀切除與202例R₁切除結直腸癌肝轉移患者的預後，中位隨訪時間為40月。雖然R₁切除組有較高的肝內複發率（28%比17%），但是手術切緣的複發率並不高；R₀組和R₁組的5年總生存率（61%比57%）和5年無瘤生存率（29%比20%）差異沒有統計學意義，R₁切除並不是預後不良的獨立預測因素^[18]。雖然有研究認為，無法獲得無瘤切緣並不一定是嚴格的手術切除禁忌證，然而，R₀切除必須始終是任何一個外科醫生進行手術切除的目標。

一般認為，伴有肝門部淋巴結轉移的結直腸癌已經進展為全身性疾病而無法通過手術得到治療。所以，肝門部淋巴結轉移被列為肝切除術最為經典的手術禁忌證之一。然而，這一觀點也受到了後續研究的挑戰。研究表明，術前CT對結直腸癌肝轉移患者肝蒂淋巴結轉移的陽性預測值僅為56%，術中探查的陽性預測值僅43%^[19,20,21]。即使存在肝門淋巴結轉移，也不代表一定有全身的遠處轉移。Jaeck等^[22]對160例結直腸肝轉移患者行肝蒂淋巴結清掃術，發現其中有17例病理證實肝蒂淋巴結轉移，儘管如此，仍有19%患者的生存時間超過3年；淋巴結轉移僅限於肝門的患者，3年生存率可達到38%。因此認為，局限於肝門部淋巴結的轉移不是結直腸癌肝轉移行肝切除的禁忌證。

對肝轉移同時合併肺或卵巢等肝外轉移的患者，行肝內和肝外病灶同期切除，部分患者仍可獲得較好的長期生存。在一項1369例患者的研究中，9%的患者合併肝外轉移並同期行手術切除，儘管切除術後複發率為95%，但是3年和5年的生存率分別達到47%和26%^[23]。一項1629例患者的研究中，171例患者同時接受肝轉移及肝外轉移瘤切除，16%患者在隨訪26月時仍能獲得無瘤生存^[24]。因此，合併肝外轉移不應視為肝轉移瘤切除術的禁忌證。

1．同時性結直腸癌肝轉移：

對於同時性結直腸癌肝轉移的手術治療方案包括原發腫瘤優先、同期切除或肝轉移瘤優先。經典的方案是原發腫瘤優先的分期治療，即先切除原發腫瘤，再全身化療，然後切除肝轉移瘤。對於原發腫瘤不嚴重，但肝轉移瘤較嚴重的患者，因影響患者生存的主要因素是轉移瘤並非原發腫瘤，若新輔助化療有效，可先行肝切除術處理轉移瘤，再行腸癌切除。對於直腸癌同期放化療後，可以先切除肝轉移瘤，直腸癌切除可以推遲甚至避免。部分腫瘤對新輔助化療反應敏感，化療後肝轉移瘤明顯退縮，可導致術前和術中無法對腫瘤進行定位而增加肝切除術的困難。及時評估化療後肝腫瘤的情況以準確把握手術時機，通過選擇肝臟優先方案，可以避免肝腫瘤定位困難的問題。

如果患者伴有結直腸癌相關的嚴重併發症，例如嚴重的腸梗阻、出血或腸穿孔等，應優先切除原發腫瘤。需急診手術的患者由於缺少詳細全面的術前檢查資料，且感染髮生機會較大，不建議同期切除肝轉移瘤，這類患者也通常沒有機會接受新輔助化療。部分合併腸梗阻的患者可以通過內置結腸支架而緩解腸梗阻，避免急診手術。對於沒有合併結直腸相關併發症的患者，原發腫瘤優先方案有利於減少腫瘤進展導致的腸梗阻或出血等風險。

對於計劃同期手術，一般建議行腸癌根治術；對於同時切除肝段不超過3個、年齡小於70歲並排除嚴重合併症的結腸癌患者，可行同期肝切除手術^[25]。目前，在行腸癌根治術同時可以切除多大範圍肝組織，還沒有共識。應該綜合患者相關因素包括年齡、全身狀況、伴發病、原發灶手術的複雜性、醫療條件和醫生的經驗等，按個體化原則決定。

MD Anderson癌症中心報道的156例同時性結直腸癌肝轉移，有142例（83%）切除了全部腫瘤，同期聯合切除43例（同期聯合切除組），原發腫瘤優先切除（經典方法）72例（經典方法組），肝轉移瘤優先切除27例（肝轉移瘤優先切除組），術後併發症發生率分別為47%、51%和31%；術後病死率分別為5%、3%和0；5年總生存率分別為55%、48%和39%；差異均無統計學意義^[9]。因為3種方案的生存獲益並沒有顯著差別，故目前對選擇何種方案並沒有統一建議^[26]。

同時性結直腸癌肝轉移的手術治療方案還應該同時考慮到分期手術較同期切除會增加患者手術時間、住院時間和經濟負擔，因此，除考慮治療效果和腫瘤特點等因素外，還應當考慮患者對不同治療方案的心理接受程度以及經濟情況，避免因無法接受二次手術或因經濟壓力放棄治療而影響總體生存獲益。

2．異時性結直腸癌肝轉移：

異時性肝轉移瘤其治療有別於同時性肝轉移。對於可切除的肝轉移瘤，治療方法包括手術切除肝轉移瘤，並根據腫瘤和既往化療情況，選擇圍手術期化療；對於不可切除的肝轉移瘤，可進行轉化治療，並密切觀察，多學科團隊評估後，一旦認為腫瘤可以切除應儘快手術。

肝轉移瘤切除術前2到3個月新輔助化療，可以增加對腫瘤生物學特點的了解，從而選擇出有可能通過手術切除取得較好療效的病例。對於化療後進展快、惡性度高的腫瘤類型，肝轉移瘤切除術療效不佳。原發腫瘤優先方案中兩次手術的間隔時間一方面可能導致肝轉移瘤進展，而無法進行肝轉移瘤手術切除；但相反，也利於發現全身轉移病灶，從而避免無意義的肝切除手術。

結直腸癌肝轉移行肝切除術後，腫瘤有可能在肝臟和肝外複發，如果患者沒有肝外轉移並身體狀態良好可耐受手術，可行再次切除。對於複發間隔超過1年的患者，再次手術能帶來更理想的效果。第2次行肝切除術後5年的總生存率為29%~41%，圍手術期病死率小於5%^[27,28,29]。

局部消融術在結直腸肝轉移治療中的地位仍有爭議。雖然射頻或微波消融術創傷較小，肝功能影響小，但研究表明，手術切除患者在局部複發率和5年生存率方面均優於射頻消融治療者^[8,30]。對由於伴發病或者腫瘤位置而不能手術、或術後剩餘肝臟不足以維持正常生理功能的患者，可以採用消融治療。

肝切除術中聯合射頻或微波消融術適合腫瘤多發或位置較深的患者，因預期術後殘餘肝臟體積過小而無法手術切除時，可選擇先切除部分較大的肝轉移灶，對剩餘直徑小於3cm的轉移病灶進行消融治療，既可提高根治切除率，也可降低術後併發症風險。

對於可手術切除的肝轉移患者，新輔助化療適應證爭議較大，請參考相關文獻。

對於不可切除的肝轉移，新輔助化療有可能使部分初始診斷為不可切除的腫瘤退縮，從而轉換為可切除腫瘤，但同時也會帶來化療誘導的肝功能損傷，如奧沙利泊可引起肝竇阻塞（藍肝綜合征），依立替康可導致脂肪性肝炎（黃肝綜合征）^[31]。另外，術前化療可能使腫瘤明顯退縮，導致術前和術中無法對腫瘤進行定位而難以確定切除範圍，從而增加肝切除術的困難，所以外科醫生需要定期對腫瘤進行評估，把握最佳的手術機會。只要轉移瘤退縮到滿足手術切除條件並保證患者身體恢復至能夠耐受手術時，應該儘快進行肝切除術。化療超過12周或肝切除與化療結束後間隔小於4周會增加患者的術後併發症和再次手術風險，並延長住院時間^[32]。

參考文獻（略）

（收稿日期：2015-08-05）

（本文編輯：卜建紅）