華法林抗凝治療中國專家共識

　　6特殊情況下的治療

　　6.1外科圍手術期的處理

　　臨床經常會遇到長期服用華法林的患者需要進行有創檢查或者外科手術。此時，患者繼續或中斷抗凝治療都有危險，應綜合評估患者的血栓和出血危險。完全停止抗凝治療將使血栓形成的風險增加。正在接受華法林治療的患者在外科手術前需暫時停葯，並應用肝素進行橋接。橋接治療是指在停用華法林期間短期應用普通肝素或低分子肝素替代的抗凝治療方法。

　　若非急診手術，多數患者一般術前5天停用華法林，根據血栓栓塞的危險程度可採取以下幾種方法。

　　6.1.1血栓栓塞風險較低的患者，可不採用橋接，停葯後術前INR可恢復到接近正常範圍（INR<1.5）；

　　6.1.2中度血栓栓塞風險的患者，術前應用低劑量UFH5000U皮下注射或預防劑量的LMWH皮下注射，術後再開始低劑量UFH（或LMWH）與華法林重疊。

　　6.1.3具有高度血栓栓塞風險的患者，當INR下降時（術前2日），開始全劑量UFH或LMWH治療。術前持續靜脈內應用UFH，至術前6小時停葯，或皮下注射UFH或LMWH，術前24小時停用。

　　6.1.4進行牙科操作的患者，可以用氨甲環酸，氨基乙酸漱口，不需要停用抗凝藥物或術前2-3天停華法林。

　　6.1.5若INR>1.5但患者需要及早手術，可予患者口服小劑量（1-2mg）維生素K，使INR儘快恢復正常。

　　術後，根據手術出血的情況，在術後12-24小時重新開始肝素抗凝治療，出血風險高的手術，可延遲到術後48-72小時再重新開始抗凝治療，並重新開始華法林治療，

　　6.2穩定性冠心病

　　口服華法林的患者合併穩定型心絞痛、頸動脈粥樣硬化性疾病或外周動脈疾病時，單獨應用華法林進行二級預防至少與阿司匹林等效，因此建議此類患者僅應用華法林治療。

　　6.3急性冠脈綜合征（ACS）或冠狀動脈支架植入術後

　　具有華法林適應證的患者發生ACS或接受PCI術後，常常需要三聯抗栓治療，即華法林聯合氯吡格雷及阿司匹林。現有證據提示，與僅應用雙聯抗血小板藥物治療者相比，短期（如4周）加用華法林並不會顯著增加出血事件風險，具有可接受的獲益/風險比，但長期應用三聯抗栓藥物的安全性尚有待論證。對所有患者首先進行出血危險的評估，並盡量選擇裸金屬支架。當華法林與氯吡格雷和或阿司匹林聯合應用時應加強凝血功能監測，並將INR調控在2.0-2.5之間。

　　6.3.1擇期PCI術後的患者，置入金屬裸支架的房顫患者可短期（4周）進行三聯抗栓治療，置入藥物洗脫支架後需要進行更長時間的三聯抗栓治療（西羅莫司、依維莫司和他克莫司洗脫支架應治療≥3個月，紫杉醇洗脫支架應治療至少6個月）。

　　6.3.2ACS患者若無禁忌證，應用三聯抗栓治療（華法林、阿司匹林和氯吡格雷）。若患者出血風險高且置入裸金屬支架，三聯抗栓治療4周；若患者出血風險較低而血栓栓塞風險較高，三聯抗栓治療6個月；

　　此後，應用華法林與氯吡格雷（75mg，qd）或阿司匹林（75-100mg,qd）治療至1年，必要時可聯用質子泵抑製劑或H2受體拮抗劑。1年後若患者冠心病病情穩定，單獨使用華法林抗凝治療。

　　6.4妊娠期間抗凝

　　華法林能通過胎盤並造成流產、胚胎出血和胚胎畸形，在妊娠最初3個月華法林相對禁忌。而肝素不通過胎盤，是妊娠期較好的選擇，但是費用較高。妊娠期間有三種治療選擇：

　　6.4.1妊娠全程應用普通肝素或低分子肝素；

　　6.4.2妊娠全程應用華法林，分娩時應用普通肝素或低分子肝素；

　　6.4.3妊娠前期應用肝素，而中後期應用華法林，直至分娩前再轉換為普通肝素和低分子肝素。

　　6.4.4分娩前12小時停用肝素和低分子肝素，分娩後與華法林重疊使用4-5天，華法林對哺乳嬰兒沒有抗凝作用。

　　但是，瓣膜病房顫的妊娠患者血栓栓塞風險很高，應該在最初3個月和後3個月分別給予肝素抗凝，中間3個月可給予華法林，此時INR應該控制在2.0-2.5，以減少對胚胎的影響。而對於植入人工機械瓣膜的患者，最佳的策略是給予華法林並嚴密監測INR，因為普通肝素和低分子肝素的療效均不確切。歐洲指南認為妊娠期間華法林的劑量如果不超過5mg/天，發生胚胎病的風險很低，可以應用華法林直至孕36周。[14]ACCP9指南建議只有妊娠患者的血栓風險極高時全程給予華法林抗凝，如二尖瓣置換術或有栓塞病史的患者。如果患者的華法林用量較大，也可考慮在孕第6-12周時給予普通肝素或低分子肝素。此期間應用華法林應該每周監測。妊娠期間VTE的預防和治療應該給予LMWH，但是分娩後可以給予華法林。

　　6.5癌症患者

　　癌症患者發生VTE的危險比非腫瘤患者增加6倍，一旦發生VTE後癌症患者的生存率明顯降低。癌症患者發生VTE的危險因素包括：靜脈血栓病史、不活動、激素治療、血管生長抑製劑治療等。住院的癌症患者，根據疾病和手術的危險來決策是否需要預防性的抗凝治療，一般給予低分子肝素或普通肝素。

　　非住院的癌症患者，如果沒有VTE的危險因素，無需常規給予預防性的抗凝治療包括華法林。實體腫瘤伴有VTE危險因素且出血危險不高的患者建議給予預防劑量的LMWH或肝素。中心靜脈置管的患者也不建議常規給予抗凝。癌症患者發生VTE後，首選LMWH治療，如不能使用LMWH，應該給予華法林治療。治療時間至少3個月，如果出血危險不高，應該更長期治療。

　　6.6出血性腦卒中後的治療

　　對於有顱內出血病史的患者，如果有口服華法林的適應證是否能夠安全治療是臨床中難以決策的問題。參考國外指南如下建議：

　　6.6.1如果患者有原發性顱內出血病史通常不建議長期應用抗栓治療來預防缺血性卒中，

　　6.6.2某些患者如果顱內出血危險較低（如深部出血）而血栓的危險極高，如機械瓣植入術後或房顫CHADS2大於4分的患者，仍然可考慮抗凝治療。此時，應該嚴密監測，盡量降低出血風險。

　　原發性顱內出血主要指高血壓腦出血和腦血管澱粉樣變性導致的出血，也包括服用抗血小板藥物和服用治療強度範圍內的抗凝藥物時發生的出血。不包括那些存在顱內血管畸形或腫瘤的患者，也不包括抗凝治療過量導致出血的患者。

　　6.7冠狀動脈介入和器具植入術的圍術期

　　在接受冠脈介入治療的患者中，大約有5-10％長期服用華法林。目前，國外指南對於長期服用華法林患者在介入操作術和起搏器植入術圍術期建議與外科手術相似：術前5天停葯，隨後根據患者血栓的風險採取相應的「橋接」治療。歐洲調查顯示，不同地域和不同醫院採取的圍術期處理策略差異很大，約60％的醫生採取橋接治療。[15]但是，近年來研究發現，不停用治療強度的華法林，而直接進行冠脈造影或PCI是安全的，但是缺乏大規模的RCT研究。此時，選擇橈動脈途徑可進一步減少出血，同時使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑者出血增加。同樣，對於植入起搏器的患者，研究顯示也可以不停用華法林，繼續服用華法林患者的不良事件發生率較低。

　　7華法林的未來

　　美國數據顯示華法林位列十大因治療導致急診住院的藥物之首。[16]由於華法林用藥監測不方便，新型口服抗凝藥物在靜脈血栓栓塞症的預防及治療、非瓣膜病房顫的卒中預防中取得到大量臨床證據，研究結果顯示新型口服抗凝藥物療效至少不劣於華法林，而嚴重出血性併發症（特別是顱內出血）的風險低於華法林。新型口服抗凝藥物無需常規監測凝血功能，更便於患者長期治療。然而，此類藥物上市時間尚短，仍需加強上市後安全性監測並積累臨床應用經驗，例如，老年人和腎功能不全患者的劑量，與抗血小板藥物的聯合使用等等。此外，尚無針對新型口服抗凝劑的拮抗藥物，用藥過量或發生出血併發症時需根據患者具體情況作出處理（如催吐、洗胃、輸注凝血因子等）。此外，迄今關於新型口服抗凝劑在瓣膜性房顫與人工瓣膜置換和瓣膜修補術後患者的尚缺乏臨床證據，這些患者的抗凝治療仍應選擇劑量調整的華法林。在我國華法林仍然具有重要臨床地位與廣泛應用價值。

　　共識專家組成員（以拼音排序）：

　　曹克將、程曉曙、董吁鋼、高傳玉、郭繼鴻、郭濤、郭藝芳、胡大一、黃嵐、李保、李勇、劉少穩、馬長生、孫藝紅、汪道文、王建安、魏毅東、吳書林、嚴激、楊延宗、楊艷敏、趙學、朱建華、朱俊

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