從北大到哈佛再到浙大，這位世界著名生物學家將在浙大建立領跑國際的頂尖實驗室

06-22

他是我國改革開放後的最早一批中國留學生，1983年從北京大學畢業後赴美深造；他是迄今為止全球最高產的博士研究生之一，博士期間在《Cell》和《Nature》上共發表6篇論文；他是改革開放後中國大陸第一位入選哈佛學會的青年會員，博士畢業前就開始獨立工作，2004年他的一篇論文被《Cell》評為其30年出版史上最有影響力的25篇論文之一；他致力於研究轉錄調控和發育的分子機制，同時在一個新的交叉研究領域，系統發育生物學，處於國際領跑水平。

Cell 特邀個人回顧

他就是2017年正式全職加盟浙江大學遺傳學研究所的世界著名生物學家、國家第十三批「千人計劃」創新人才入選者——馬駿教授。

根據國家科技戰略需求，馬駿將在遺傳學研究所建立一個全新的系統發育生物學實驗室，建立一支具有國際領跑水平的科技創新團隊，解決國際系統發育生物學領域重大科學問題。「我們近期的工作聚焦於定量和系統生物學，用多學科交叉研究平台探討發育遺傳學中的基本原則。」馬駿說。

哈佛生化與分子生物學系歷史上第二位大陸學生，厚積薄發，打破思維禁區

麻雀雖小五臟俱全，生物質界中存在的平衡、對稱、比例協調讓馬駿深深著迷，並且一鑽進去就是十多年，求知若渴、樂此不疲。「遺傳學研究通常是看某個基因突變之後導致什麼後果，而系統生物學研究是看所有基因都在的時候它們各自的作用的是什麼。」

1978年，恢復高考的第二年，18歲的馬駿考入北京大學生物學系。本科畢業後，馬駿在本校攻讀研究生，師從我國著名遺傳學家李汝祺教授。

北大遺傳專業（馬駿為後排第7個，前排中間即第7位為李汝祺教授）

1983年，馬駿通過中美生物化學聯合招生項目（CUSBEA）赴哈佛大學留學，成為哈佛大學生物化學與分子生物學系歷史上的第二個中國大陸學生。他師從Mark Ptashne院士，並於1990年獲得哈佛大學博士學位。

博士畢業

真核生物中的基因調控原理是當時科學界的一大難題，馬駿在北大學習時就對這個研究方向產生了濃厚的興趣。初到哈佛，馬駿同其他剛入學的研究生一樣，在多個實驗室進行輪轉學習，包括著名的Matthew Messelson、Tom Maniatis、Jack Strominger和Ptashne實驗室等。當時，Ptashne院士實驗室的基因調控研究正從原核生物轉向最簡單的真核生物酵母，這深深的吸引了他。

當時，具有提高基因表達水平的調控DNA序列——增強子剛剛被發現，學術界對轉錄激活因子鑒定問題表現出極大關注。然而，在更深層次的探索——轉錄激活因子這一類蛋白是如何通過這些調控DNA序列提高基因轉錄水平的，仍然十分匱乏。

「當時科學家們對轉錄激活因子的研究還不夠深入，甚至有些『發憷』。遺傳信息在DNA上呈線性排列，但是蛋白質分子擁有複雜的空間結構，其功能由它的形狀決定。很多人認為蛋白質只能作為一個整體進行研究，隨意破壞其結構會導致它的功能受損。因而這一領域的研究長期處於空白狀態。」

但是馬駿對這種觀點持質疑態度。他產生了一個大膽的猜測：把轉錄激活因子切開並重組會有怎麼樣的結果？他立即開展了探索性的實驗,確定了此方法的可行性，並對酵母中一種可以激活特殊基因的蛋白Gal4進行了系統性的實驗，發現此蛋白不同的片段都具有轉錄激活功能。在此基礎上，馬駿開展了一系列對Gal4和其他基因調控蛋白的研究，為生命科學領域廣泛使用的「酵母雙雜交系統」的建立奠定了根本性的基礎，並在國際頂級期刊上連續發表了多篇極具影響力的學術論文。

馬駿認為自己是幸運的，他的大膽猜想和實驗正是當時所急需的，因而得以推動該領域進一步發展。他認為,優秀的科學家不會漫無目的地四處張望尋找機會，而且轉瞬即逝且難能可貴的機會只能被那些長期關注某一研究問題並默默積累的科學家捕捉到。馬駿感慨，如果沒有博士前三四年的積累，他很可能會錯失這個機會。而打破前人設定的思維禁區、勇於自由探索的精神則一路推動他開闢出自己的「錦綉花園」。

1989年，唯一一位入選哈佛學會的生物學者

1989年8月，在導師推薦下，馬駿入選哈佛學會（Harvard Society of Fellows）青年會員，也是從那時起他開始獨立工作，利用生物化學、分子生物學的手段和思路對果蠅中的一些蛋白開展研究。據了解，哈佛學會（Harvard Society of Fellows）被稱為「哈佛里的哈佛（Harvard at Harvard）」，通常情況下每年的錄取人數不超過12人，而當年與馬駿一起入選的僅有7人,他是其中唯一的生物學者。申請者聰穎、主動、滿懷求知慾，研究工作具有非凡前景和巨大意義是入選標準，而優中選優的青年科學家們將會獲得充分的學術自由和優渥的資金支持，很多諾貝爾獎得主及各個學科的大家都曾經是哈佛學會的青年成員。

入選哈佛學會青年會員

馬駿說，他從導師Mark Ptashne教授身上學到的科學研究哲理一路引導他逐步推進：「一個科學問題的答案往往藏在最簡單的生物體之中，這個答案往往具備普世價值。而研究高等生物的意義則在於，驗證源自簡單生物的基礎理論是否適用於更廣闊的生物世界，以及揭開那些僅存在於更高等生物中的科學秘密。」

幾十年如一日持續鑽研，探索未知保持好奇醉心科研

1988年的夏天，馬駿對胚胎髮育產生了濃厚興趣。而當時，德國圖賓根Christiane Nusslein-Volhard實驗室的Wolfgang Driever成功克隆出能調控果蠅胚胎頭部形成的Bicoid基因。作為當時研究轉錄激活因子的專家，馬駿受邀赴德與Wolfgang Driever共同探究Bicoid蛋白的分子功能。他們研究發現，具有控制整個頭部發育功能的Bicoid蛋白竟然也是一個轉錄激活因子。1989年11月9日，該研究結果在《Nature》發表。而一個蛋白怎麼能對胚胎髮育有這麼決定性和精確性的作用,這個更深層次的問題，在那個時候成為了馬駿最感興趣的科學問題。

1992年，馬駿開始在美國辛辛那提大學醫學院兒童醫院研究中心工作，並在那裡建立了一個全新的實驗室。

當時，大多數科學家是用遺傳學方法研究果蠅胚胎髮育問題。但是馬駿認為，想要真正理解發育問題，必須在分子層面上深入研究，於是領先一步，開始應用生物化學的方法探索隱藏在果蠅中的奧秘。一次次實驗之後，他們首先證明，成形素蛋白Bicoid可與多個DNA位點協同結合，通過一種濃度依賴的方式調控基因激活和細胞命運決定。該發現為發育過程中成形素的分子功能提供了生化層面的基本原理，直到現在仍然對細胞命運決定方面的研究具有指導意義。

成形素是發育生物學的基礎概念。這種化學物質可以形成濃度梯度，為發育中的胚胎或組織提供位置信息。對胚胎里的濃度梯度進行精確測量，是成形素定量研究的基礎。但如何精確測量濃度梯度？科學家們始終沒有找到理想的解決辦法，以至於2010年之前胚胎或組織的幾何形狀如何影響濃度梯度這類問題都是謎。

「科學需要量化的、而非僅僅是描述性的研究。量化研究能夠讓我們更深入的理解生物世界裡的各種規律，得到更具普適性的理論。」馬駿帶著研究團隊再一次迎難而上，用兩年多的時間找到了正確處理胚胎圖像數據的基準的量。在一系列定量實驗分析之後，他們發表了大量學術論文，並在此基礎上大膽提出一個「臨界點」假設：雖然果蠅大胚胎和小胚胎的Bicoid濃度梯度不同，但這些胚胎中存在一個與胚胎大小成比例的臨界點，在這個位置上Bicoid有等同的濃度。

「我們不僅研究細胞如何在胚胎中作出命運決定，而且從更具整體性的視角出發，研究卵子如何在母體中定量地獲取信息。」新的視角帶給他們新的發現：Bicoid蛋白的濃度梯度正是母體發送給胚胎的一種「信號」，它規定了胚胎的大小尺寸，並調控間隙基因網路在胚胎中表達的分布模式。這樣我們就從根本上理解了為什麼果蠅胚胎的頭與胚胎大小成比例，為「為什麼生物會長成我們所看到的樣子」這個問題提供了一種研究思路。

馬駿認為，科學家們從細菌、酵母等最簡單的生物身上去了解基因調控的基本理論。而想要理解胚胎髮育過程中調控的本質，則需要首先從果蠅、線蟲等模式生物身上進行探索，進而是更複雜的模式動物，甚至哺乳動物。馬駿的研究也正是順著這個邏輯不斷推進。

馬駿說, 「好奇心是每個科學家的必要條件，而敏感的判斷力則幫助我在觀測和思考過程中能確認最適合深入的研究問題。我會時刻關注相關領域最新研究成果，但不會衝動地跳入某一個特定領域。」馬駿笑著說，「我非常清楚自己的興趣範圍，除了目前在做的工作之外，之後要關注的研究問題則處於一個動態變化的過程。況且，如果我非常清楚接下來要做什麼，那這個研究方向很可能已經被很多人看到了，其研究價值可能就沒有那麼大了。」

「對我而言，最幸福的事就是探索未知。提出問題、解決問題的過程具有極大的吸引力。」生物世界的根本之美讓他痴迷、引他好奇，也讓他在披荊斬棘、沖關奪隘的征程中保持著三十年如一日的生氣勃勃，他就是浙江大學教授馬駿。