【全文閱讀】 痤瘡發病機制的免疫學研究進展
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痤瘡是一種常見的炎症性疾病，是多因素綜合作用的結果［1］。近年來研究表明，炎症反應是痤瘡發生髮展的一個重要病理過程，存在於痤瘡所有皮疹中包括亞臨床微粉刺、粉刺、炎性丘疹、炎症後色素沉著以及痤瘡瘢痕。目前確切的痤瘡炎症反應序列尚不清楚，但研究顯示，免疫應答的各個環節均參與了痤瘡的發生髮展，其中固有免疫和適應性免疫在皮膚屏障功能、Toll樣受體 （TLR）、NOD樣受體（NLR）、炎症小體、細胞因子、細胞免疫和體液免疫等方面均參與痤瘡的炎症反應。概述免疫應答各個環節在痤瘡炎症反應過程中的作用進展。
痤瘡發病機制的免疫學研究進展
邵蕾 梁景耀 陳麗潔 劉玉梅 王建琴
作者單位：廣州醫科大學皮膚病研究所 廣州市皮膚病防治所
DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2017.06.012
《國際皮膚性病學雜誌》，2017，43（6）：361-364
1 固有免疫與痤瘡的關係
固有免疫由組織屏障、固有免疫細胞和固有免疫分子組成。機體可通過多種固有免疫途徑導致痤瘡炎症，包括改變皮膚屏障功能、激活模式識別受體、上調炎症分子和抗菌肽、增加基質金屬蛋白酶（MMP）和改變MMP /MMP組織抑制因子的比值等參與痤瘡的炎症反應［2-3］。
1.1 皮膚屏障：皮膚屏障功能包括微生物、物理、化學、色素、神經和免疫屏障作用等，機體可通過這些屏障來抵禦病原菌的侵入。痤瘡患者自身的皮膚屏障功能受損，且損傷的程度與痤瘡嚴重程度相關［4］。物理屏障是皮膚最重要的屏障功能，角質層和角質形成細胞間的脂質基質構成皮膚物理屏障最重要的「磚牆結構」，任何導致其損害都將造成微生物感染。脂質基質包括神經醯胺、膽固醇和遊離脂肪酸酸等。遊離脂肪酸的存在使脂質層呈酸性，通過酸性pH值抑制一些表皮細菌的繁殖［2］。研究顯示，皮脂成分的變化在痤瘡的發生髮展中起作用［5］。痤瘡患者皮脂中角鯊烯水平較高，亞油酸水平較低，皮脂中被氧化的角鯊烯可誘導炎性細胞因子釋放，介導痤瘡炎症反應，高水平的亞油酸成分可減少粉刺的發生。異維A酸可顯著抑制皮脂活性，促使皮脂腺分泌減少，同時降低與粉刺形成有關的角鯊烯相對含量，減少炎性細胞因子的釋放，從而治療痤瘡［6］。有研究顯示，在健康人群中，丙酸桿菌屬是皮脂分泌部位的主要表皮微生物，其次是葡萄球菌屬；在痤瘡患者的表皮，微生物呈菌群失調狀態，痤瘡丙酸桿菌過度繁殖而葡萄球菌減少甚至是消失，這樣的失衡會導致抗菌肽的產生減少，使痤瘡丙酸桿菌的繁殖不能得到抑制［3］。皮膚微生物對免疫系統有直接和間接的影響，同時痤瘡丙酸桿菌可誘導機體的炎症反應，這種炎症反應取決於痤瘡丙酸桿菌的種類和機體的易感性［7］。
1.2 固有免疫細胞：皮膚固有免疫細胞包括表皮角質形成細胞、黑素細胞和朗格漢斯細胞，機體可通過模式識別受體識別一種或多種特定的病原相關分子模式，其是一種微生物病原體及其產物共有的高度保守的分子結構［8］。在炎性介質或趨化因子作用下，招募和聚集吞噬細胞等固有免疫細胞，實現對病原體的早期識別，產生抗感染免疫作用，也可通過激活固有免疫中不同的炎性細胞因子和其他炎性介質，發揮免疫調節作用或介導炎症反應，上調抗原提呈細胞表面共刺激分子的表達，誘導效應T或B細胞的分化，決定適應性免疫激活類型、規模與程度，最終調節適應性免疫［9］。
目前，模式識別受體家族包括TLR、NLR、視黃酸誘導基因Ⅰ樣受體和C型凝集素受體 ［10］。目前相關研究發現TLR 、NLR與痤瘡的發病有密切關係。
1.2.1 TLR：在生物界廣泛存在，在皮膚可以通過角質形成細胞、中性粒細胞、單核/巨噬細胞、自然殺傷細胞和樹突細胞（包括朗格漢斯細胞）等激活固有免疫反應［11］。近來研究發現，角質形成細胞除表達TLR1、TLR2和TLR5外還可表達TLR3、TLR4、TLR6和TLR9［12］。
目前TLR?2和TLR?4在痤瘡發病機制中的作用較為明確，抑制TLR?2的表達可下調角質形成細胞合成IL?8和單核細胞產生IL?8和IL?12的能力［13］。痤瘡丙酸桿菌可誘導TLR?2和TLR?4表達，增加腫瘤細胞壞死因子（TNF）α、IL?1、IL?8、IL?12等細胞因子的產生［2］。此外有研究表明，阿達帕林可明顯下調TLR?2的表達，減少炎性細胞因子分泌，並認為TLR?2與痤瘡嚴重程度直接相關［14］。
1.2.2 NLR：是一類含有核苷酸結合寡聚域的蛋白質家族，屬於胞內模式識別受體，是與TLR相類似的識別病原微生物的一類感受器，能迅速識別病原體觸發炎症反應。NLR包括20多個成員，目前關注較多的是NOD1和NOD2。
NOD1廣泛表達於多種細胞和組織，如上皮細胞、內皮細胞、白細胞；NOD2表達局限於巨噬細胞、中性粒細胞、樹突細胞等［12］。NOD1和NOD2識別細菌細胞壁的肽聚糖，能夠通過自身寡聚化來招募和激活下游分子受體相互作用蛋白2進一步激活核因子κB和絲裂原活化蛋白酶信號通路，介導炎性介質表達［15］。痤瘡丙酸桿菌細胞壁的肽聚糖含有MurNac?L?Ala?D?Glu?L獨特的結構，是NOD1配體相似的一種結構，也含可被NOD2識別［16］。因此，痤瘡丙酸桿菌可能通過NOD途徑啟動機體的免疫反應。
1.2.3 炎症小體：是一種多聚蛋白複合物，由NLR、接頭蛋白ASC以及蛋白酶caspase?1三部分組成，是caspase?1活化所必需的反應平台，調控IL?1β、IL?18等促炎性細胞因子的加工及活化，參與固有免疫系統的激活。炎症小體參與多種人類炎症疾病的發生過程，還參與抵抗病毒、真菌、細菌等病原微生物的入侵過程。炎症小體是按細胞內受體而命名的，至少5種NLR炎症小體已經確定：NLRP1（NOD?like receptor family pyrin domain?containing1）、NLRP3、NLRP6、NLRP12、NLRC4/IPAF［17］。
目前，痤瘡丙酸桿菌的NLRP3配體尚未明確，但有研究表明［18］，痤瘡丙酸桿菌可通過活化NLRP3炎症小體和分泌IL?1β的機制來觸發固有免疫反應。另一項研究表明［19］，巨噬細胞也可活化炎症小體和分泌IL?1β，皮脂腺細胞可通過觸發NLRP3炎症小體的活化導致皮脂腺細胞釋放IL?1β，從而參與痤瘡固有免疫反應。在未來，靶向炎症小體抑製劑可能是作為痤瘡治療的一種新的方式［20］。
1.3 固有免疫分子：機體可通過產生抗菌肽、炎性細胞因子和MMP等酶類物質參與固有免疫的炎症反應。抗菌肽不僅具有殺菌作用，還可促進炎症反應。研究發現，在痤瘡患者的炎症部位抗菌肽水平較高，表明抗菌肽具有抗感染的作用［21］。防禦素是抗菌肽的一種，皮脂腺可通過誘導β防禦素的產生來防護微生物入侵。有研究顯示，在大部分痤瘡皮損中，β防禦素1和2明顯上調錶達，特別在粉刺部位β防禦素1顯著升高，甚至高於膿皰皮損的水平，β防禦素2可對痤瘡丙酸桿菌表現出直接的抗菌活性，皮膚中β防禦素2水平和丘疹膿皰皮疹的發展有直接的聯繫［2］。在健康皮膚，MMP可調節皮膚基質，但病理過程中可參與組織破壞和瘢痕形成，參與固有免疫反應。痤瘡丙酸桿菌可通過轉錄因子激活蛋白1上調MMP（MMP1、2、9、13），相應降低MMP組織抑制因子1、2的濃度，從而加速膠原蛋白降解促進瘢痕形成［3］。
適應性免疫應答是指體內特異性T、B細胞接受抗原刺激後，自身活化、增殖、分化為效應細胞，產生一系列生物學效應的過程。隨著對痤瘡免疫反應研究的不斷深入，目前認為，細胞免疫和體液免疫均參與痤瘡的炎症機制。
在痤瘡中，早期痤瘡皮損的浸潤細胞以CD4+T淋巴細胞為主，研究已證明，痤瘡丙酸桿菌可誘導T細胞增殖和在早期炎症痤瘡病變中，可分離出活化的痤瘡丙酸桿菌CD4+T細胞［22］。
初始CD4+T細胞被活化後，可發生增殖和分化，根據其分泌的細胞因子可分化為Th1、Th2和Th17細胞亞群參與適應性免疫應答［23］。痤瘡丙酸桿菌可通過誘導特異性的CD4+T細胞分化和分泌IFN?γ和Th17細胞因子，證明Th1和Th17型免疫應答均參與痤瘡的免疫反應［3］。Kistowska等［22］研究顯示，在體外，痤瘡丙酸桿菌不僅可刺激外周血單核細胞產生IL?17A，還可同時產生IL?17A和IFN?γ細胞因子，表明痤瘡丙酸桿菌還可促進Th17/Th1免疫應答。在40%的受試者中，Th1細胞可被痤瘡丙酸桿菌誘導，全部受試者的Th17和Th17/Th1細胞可被誘導。另外，在痤瘡患者的外周血中與痤瘡丙酸桿菌相關的Th17和Th17/Th1效應細胞高於健康人，表明有多種Th細胞參與痤瘡的免疫應答。但不同種Th細胞的免疫應答及Th17/Th1免疫是否失衡與痤瘡嚴重程度間的相關性尚待進一步研究。
痤瘡丙酸桿菌也可刺激 B淋巴細胞導致抗體生產，特異性的B淋巴細胞對痤瘡丙酸桿菌可產生IgG和IgM抗體。有學者發現，這些抗體在痤瘡患者中滴度較高，在對照組中滴度很低，但這些抗體水平並不與疾病的嚴重程度平行［3］。因此，目前細胞免疫和體液免疫在痤瘡中的作用尚待更多的研究。
痤瘡的炎症反應過程複雜，目前對痤瘡的免疫應答確切的序列還未完全清楚，尚有諸多的問題需要進一步研究。痤瘡不單是痤瘡丙酸桿菌感染的結果，而使用抗生素是痤瘡治療的主要治療手段，在日益嚴重的抗生素耐葯環境下，治療痤瘡過程中能減少抗生素的使用顯得特別重要［24］。如果能針對調節痤瘡免疫炎症反應過程開發痤瘡治療的新葯，可能會為痤瘡的治療提供更好的手段。
參考文獻（略，有意者可向編輯部索取）
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