高選擇性β1受體阻滯劑的臨床應用

來源：好大夫在線

作者 北大人民醫院 心臟中心 吳彥

b腎上腺素能受體阻滯劑（b阻滯劑）自20世紀60年代以來已經廣泛應用於臨床醫學的各個領域，尤其是心血管病的防治，其主要發明者也因此獲得諾貝爾生理學醫學獎。在心力衰竭、高血壓、冠心病、心律失常、心肌病等治療中b阻滯劑均可發揮及其重要的作用，已經成為最廣泛應用的心血管病藥物之一。

臨床應用b阻滯劑的獲益主要來自對b₁受體的阻滯，而使用b阻滯後可能出現的支氣管痙攣、外周血管阻力增加等不良反應主要是阻滯b₂受體的結果。本文參考2004年歐洲心臟病學會(ESC)頒布的b阻滯劑應用專家共識、2007年歐洲高血壓指南、2009年中華心血管病雜誌發表的b阻滯劑在心血管病應用的中國專家共識等文獻，重點論述了選擇性b₁受體阻滯劑的臨床應用問題。內容包括：交感神經活性增加對心血管疾病的作用機制、β受體阻滯劑的臨床價值、β受體阻滯劑的適用症、高選擇性的β受體阻滯劑治療優勢、高選擇性的β受體阻滯劑適用範圍、高選擇性的β受體阻滯劑常規用藥的指導、合併糖尿病、心絞痛、高血脂、妊娠的用藥的指導、與其他降壓藥聯合應用的指導、高選擇性的β受體阻滯劑的注意事項。

藥理學

● b₁受體大部分在突觸後並主要位於心臟，也見於血小板、唾液腺以及胃腸道非括約肌部分。β1受體激動可以增加心肌收縮力並加快心率、胃腸道非括約肌舒張、血小板聚集以及唾液腺澱粉酶釋放。突觸前β1受體激動可引起去甲基腎上腺素釋放。

● b₂受體也主要在突觸後，分布於多種組織中，包括血管、支氣管、胃腸道、骨骼肌、肝臟和肥大細胞。β2受體激動可以血管和支氣管擴張、胃腸道鬆弛、肝糖原分解、骨骼肌震顫並抑制肥大細胞釋放組胺。

● 阻斷β1受體可以降低心率、心肌收縮力和血壓。

● 阻斷β2受體可以增加血管和支氣管阻力，掩蓋低血糖癥狀。

● β受體阻滯劑對於靜息狀態的心率和心肌收縮力影響較小，而在運動或應激等交感神經激活狀態下可以顯著降低心率和心肌收縮力。

● β受體阻滯劑的主要作用是阻止兒茶酚胺的心臟毒性作用，但可以引起心動過緩和房室阻滯。

● 非選擇性β受體阻滯劑，競爭性阻斷β₁和β₂受體。

● 選擇性β₁受體阻滯劑，對β₁受體的親和力遠遠高於β₂受體。

● 脂溶性藥物的清除半衰期短（1～5ｈ），並容易進入中樞神經系統，從而增加中樞不良反應的發生率。

● 水溶性藥物半衰期較長（6～24ｈ），腎小球濾過率下降時，清除半衰期延長，較少出現中樞作用。

● 平衡代謝藥物：比索洛爾首過代謝低、不易進入中樞神經系統，為肝腎雙通道平衡代謝。比索洛爾兼有脂溶性的優點（高吸收率），也有水溶性優點（較低的首過效應和較長血漿半衰期）。生物利用度為90%。服藥後幾乎被完全吸收(>90%)，其通過肝臟（首過效應）代謝的非活性部分僅占不到10%。因此，較高的吸收率加上較低的首過效應使其絕對生物利用度為88%，並且生物利用度不受進食影響。

● 周圍血管病變和冠狀動脈疾病的病人宜使用選擇性β₁阻滯劑或具有血管擴張作用的β受體阻滯劑。

● 糖尿病或下肢間歇性跛行不是使用β受體阻滯劑的絕對禁忌證。糖尿病病人使用β受體阻滯劑臨床益處超過風險，建議使用選擇性β₁受體阻滯劑。

● β受體阻滯劑禁用於哮喘或支氣管痙攣性慢性阻塞性肺病，但是慢性阻塞性肺病並非禁忌證，此時應使用選擇性β1受體阻滯劑。

● 長期治療後突然停用β受體阻滯劑可以出現反跳癥狀。

● 心力衰竭伴有病竇綜合征或Ⅱ度或Ⅲ度房室傳導阻滯導致心動過緩者，可以先安裝起搏器，再使用β受體阻滯劑。

高血壓

● b阻滯劑仍然是臨床上治療高血壓有效、安全的藥物，是臨床上常用的降血壓藥物之一。

● 在抗高血壓治療的頭對頭臨床研究中，水溶性β受體阻滯劑阿替洛爾的結果顯示在降低主要心血管病事件特別是中風方面，其效果常常不如對照藥物。一般不建議將其作為降血壓治療的首選用藥。

● 目前使用β阻滯劑進行治療的患者，如血壓穩定控制，應當繼續使用，不宜換藥。

● β阻滯劑對合併以下情況的患者具有不可替代的地位，應當首選：快速性的心律失常（如竇性心動過速、心房顫動）、冠心病（穩定/不穩定型心絞痛、心肌梗死後）、心力衰竭合併高血壓患者；交感神經活性增高患者(高血壓發病早期伴心率增快者、社會心理應激者、焦慮等精神壓力增加者、圍手術期高血壓、高循環動力狀態如甲亢、高原生活者等)；禁忌使用或不能耐受ACEI/ARB的年輕高血壓患者。

● 在臨床用藥中，注意盡量選用無內在擬交感活性、對β1受體選擇性較高、或兼有α受體阻斷作用的β阻滯劑，以減少長期用藥的不良反應。選擇性β１受體阻滯劑和兼有α受體阻斷作用的β阻滯劑不同於傳統非選擇性β阻滯劑，它們對糖、脂代謝的影響、以及對外周血管的影響相對較小，可以較安全、有效地應用於糖尿病合併高血壓患者。

● β阻滯劑與其它藥物的合用在降血壓治療中具有重要意義。β阻滯劑與長效二氫吡啶類CCB或α阻滯劑的聯合，不僅能獲得協同降壓作用，可以抑制CCB或α阻滯劑引起的反射性交感神經興奮；從靶器官保護的角度來講，β阻滯劑與ACEI或ARB的聯合是目前推薦用於高血壓合併冠心病或心力衰竭的標準治療，ACEI或ARB對糖代謝的有利作用可能抵消β阻滯劑潛在的對糖代謝的不利影響。

● 對代謝綜合征和易患糖尿病，不推薦β阻滯劑與利尿劑單獨聯合使用治療高血壓，以減少引起糖、脂代謝紊亂的可能性。如果存在β受體阻滯劑其他適應症，應當使用選擇性β1受體阻滯劑。

急性心肌梗死(AMI)

● 心肌梗死急性期，口服β受體阻滯劑應當用於所有無禁忌證的病人。

● 靜脈β受體阻滯劑用於使用鴉片製劑後仍有胸痛、反覆缺血以及控制高血壓、心動過速和心律失常。

● β受體阻滯劑限制梗死面積，減少致命性心律失常，緩解疼痛，並降低心原性猝死和總死亡率，在介入治療前給予β受體阻滯劑可以降低病死率。

心肌梗死後的二級預防

● AMI恢復後沒有禁忌證的病人，應當長期（無限期）使用β受體阻滯劑。

● 高危人群（例如大面積或前壁心肌梗死）長期使用β受體阻滯劑益處更大。

● 慢性穩定缺血心臟病病人以及動脈硬化病人（具有頸動脈斑塊），長期聯合使用他汀類藥物和β受體阻滯劑可以獲益。

● 糖尿病病人使用β受體阻滯劑比沒有糖尿病者獲益更大。

● 在以下情況，β受體阻滯劑（特別是選擇性β1受體阻滯劑）降低再梗死發生率和降低病死率的益處超過其不良反應的風險：(1)胰島素依賴型糖尿病；(2)慢性阻塞性肺病；(3)嚴重外周血管病；(4) PR間期超過0.24秒；(5)中度左室心力衰竭。但在這些情況下使用β受體阻滯劑應當嚴格監測，確保不發生副作用。

非ST段抬高的急性冠脈綜合征

● 急性冠脈綜合征不伴ST段抬高者應當儘早使用β受體阻滯劑治療，以控制心肌缺血並預防AMI/再梗死。

● 急性期後，所有病人應當長期接受β受體阻滯劑治療作為二級預防。

● 高危病人可以考慮靜脈給葯。

● β受體阻滯劑（特別是非選擇性β受體阻滯劑）可以增加冠狀動脈張力，禁用於血管痙攣性而沒有冠脈狹窄的心絞痛。

慢性穩定性缺血性心臟病

● 所有慢性穩定性缺血性心臟病患者應當長期使用β受體阻滯劑以控制心肌缺血、預防梗死和提高存活率。

● 既往有心肌梗死者證據最充分。

● 既往沒有心肌梗死病人也推薦使用，目的是控制心肌缺血、預防梗死和提高存活率。

● 慢性心絞痛或心肌缺血、高血壓、既往心肌梗死或心功能不全的患者都可將β受體阻滯劑作為首選藥物。

心力衰竭

● 除非存在禁忌證，否則所有缺血性或非缺血性心肌病所致的穩定、輕度、中度和重度慢性心力衰竭，左室射血分數降低、 NYHA分級Ⅱ～Ⅳ級的病人都應當使用β受體阻滯劑。

● 對AMI後左室收縮不良性心力衰竭，不論是否有癥狀，在ACEI的基礎上，長期使用β受體阻滯劑可以降低病死率。

● β受體阻滯劑也可以用於慢性心力衰竭而左室射血分數不低的病人。

● 只有比索洛爾、美托洛爾（MERIT-HF研究使用的製劑和劑量）和卡維地洛被推薦用於治療心力衰竭。

表 β受體阻滯劑治療心力衰竭的操作指南

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哪些病人需要使用β受體阻滯劑

● 所有慢性、穩定性心力衰竭

● 沒有禁忌證（癥狀性低血壓或心動過緩、哮喘）

可能獲得的益處是什麼

主要是降低死亡和心血管病再住院率，部分病人可改善癥狀

何時開始治療

● 體液瀦留消退 (適當使用利尿劑)

● 病情穩定，無論住院或門診

● 紐約心臟學會（NYHA）分級IV級 / 嚴重充血性心力衰竭需要專業醫師指導

● 審核其他治療，避免維拉帕米、地爾硫卓、抗心律失常藥物、非甾體抗炎葯

推薦使用的β受體阻滯劑

● 比索洛爾、卡維地洛或美托洛爾

劑量

● 從小劑量開始

● 緩慢增加劑量，劑量加倍間隔時間不短於2周

● 目標劑量，或者如果不能耐受時使用的最高劑量

　　開始劑量 目標劑量

比索洛爾 1.25mg 每日1次 10mg每日1次

卡維地洛 3.125mg每日2次 25～50mg每日2次

美托洛爾控釋製劑 12.5～25mg每日1次 200mg每日1次

監測

● 監測心力衰竭癥狀、體液瀦留、低血壓和心動過緩

● 囑咐病人每日稱體重、體重增加時加利尿劑

可能遇到的問題

● 出現癥狀/不良反應且其他措施無效才能將β受體阻滯劑減量/停葯

● 病情穩定時一定考慮復用和（或）增加劑量

● 必要時徵求專科醫師的意見

癥狀性低血壓 ［頭暈、輕度的頭痛和（或)精神錯亂］

● 考慮是否有必要繼續使用硝酸鹽、鈣離子拮抗劑和其他血管擴張劑

● 沒有體液瀦留的體征/癥狀時考慮減少利尿劑的用量

癥狀/體征加重 (呼吸困難、乏力、水腫、體重增加)

● 利尿劑或（和）ACEI劑量加倍

● 增加利尿劑無效時可暫時減少β受體阻滯劑的劑量

● 觀察1～2周，無改善時徵求專科醫師的意見

● 嚴重惡化時β受體阻滯劑的劑量減半

● 停用β受體阻滯劑 (很少需要，徵求專科醫師的意見)

心動過緩

● 使用心電圖排除心臟阻滯

● 剛開始使用β受體阻滯劑就出現嚴重心動過緩或房室阻滯或病竇者可考慮安置起搏器

● 審核使用其他降低心率藥物（地高辛、胺碘酮、地爾硫卓）的必要性，考慮減量或停用

● 減少β受體阻滯劑的劑量，但很少需要停用

嚴重失代償心力衰竭、肺水腫、休克

● 住院治療

● 如果需要正性肌力藥物治療或出現癥狀性低血壓/心動過緩，應當停用β受體阻滯劑

● 如果需要正性肌力藥物，推薦使用左西咪旦(levosimendan)

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心律失常

● 竇性心動過速：推薦經過篩選的病例使用β受體阻滯劑來降低心率，特別是在焦慮、心肌梗死後、伴有心力衰竭、甲狀腺機能亢進和β受體亢進等情況。

● 室上性心動過速：β受體阻滯劑可以有效地抑制房性早搏、控制心率並逆轉局灶性房性心動過速，防止其複發，推薦將其用於多種交感神經張力增高的情況，例如外科手術後。

● WPW綜合征心動過速：WPW綜合征伴有心律失常是β受體阻滯劑的禁忌證。伴有病態竇房結或慢快綜合征也是β受體阻滯劑的禁忌證，可發生竇性停搏和暈厥。

● 房撲：β受體阻滯劑不能將房撲轉復為竇律，但可以有效地控制心室率，因此推薦用於病情穩定的病人。

● 房顫：β受體阻滯劑可以預防房顫的發作，控制心室率，將房顫轉復為竇性心律並維持竇性節律。

● 室性心律失常：β受體阻滯劑可以有效控制與交感神經活性有關的室性心律失常，包括應激性心律失常、AMI、圍手術期和心力衰竭。可有效預防猝死。

預防心原性猝死

● 在多種臨床用藥規範和指南中，β受體阻滯劑可以用於心原性猝死的一級和二級預防。

● 急性心肌梗死：在室性心律失常的病人，可以靜脈使用β受體阻滯劑預防室顫）。

● AMI後，β受體阻滯劑的作用是降低總病死率和心原性猝死，建議將其用於所有病人作為心原性猝死的一級預防）。

● 心力衰竭：有充血性心力衰竭病史或左室功能降低的病人使用β受體阻滯劑降低病死率的作用最顯著，包括心原性猝死）。

● 擴張型心肌病：擴張型心肌病使用β受體阻滯劑可以預防心原性猝死。

● 肥厚型心肌病：β受體阻滯劑可以改善癥狀，但是沒有證實可以預防心原性猝死。

● 二尖瓣脫垂：有癥狀的病人一般仍考慮將β受體阻滯劑作為首選治療。但是沒有證實可以預防心原性猝死。

● 肌橋：β受體阻滯劑常可使癥狀得到改善。

● 長QT綜合征：推薦用於有癥狀的患者，也可用於無癥狀的患者。

● 兒茶酚胺多型性室性心動過速：可以使用β受體阻滯劑進行心原性猝死的一級和二級預防。

● Brugada綜合征：目前尚不推薦使用β受體阻滯劑治療該病。

● 其他情況：β受體阻滯劑還可作為二級預防措施用於安置起搏器和心內導管除顫病人。

主動脈夾層

● 懷疑或診斷為主動脈夾層的病人，推薦使用β受體阻滯劑，目的是降低血壓。

● 儘管β受體阻滯劑通常適合於大多數病人，嚴重高血壓病人可能需要與靜脈硝普鈉合用。

肥厚型心肌病

● β受體阻滯劑緩解癥狀、改善體力、控制心率、糾正心律失常、治療心力衰竭和預防心原性猝死，。尚無證據表明β受體阻滯劑對無癥狀的病人可以預防或延緩充血性癥狀和改善預後。

非心臟手術的預防性使用

● 具有發生高度發生心臟病危險的患者，使用β受體阻滯劑可以預防心肌缺血事件和心律失常。

● 現有或曾經有心肌缺血病史患者，應當使用β受體阻滯劑來控制心律失常或高血壓。

● 用於擇期非心臟外科手術圍手術期檢查存在心肌缺血病人（特別是血管手術）。

● β受體阻滯劑可以治療圍手術期高血壓、心肌缺血和心律失常，可以用於手術前或以往未經治療的病人。

血管神經性暈厥

●目前沒有證據支持在血管神經性暈厥中使用β受體阻滯劑。

妊娠期使用β受體阻滯劑

●妊娠期使用β受體阻滯劑沒有發現致畸作用。推薦使用選擇性β₁受體阻滯劑，對於子宮沒有影響。