當下火熱的放射治療聯合癌症免疫治療的新策略解讀

　　大家好，冬瓜君今天從醫生的角度給大家說說放療和免疫治療聯合的那些事，有不對的歡迎補充和批判。免疫治療進展太快，一天不學習就跟不上，幸好有菠菜和蘿蔔。

　　簡單說，放療就是通過放射線的輻射效應達到殺傷腫瘤的效果，其適用性強、見效快。單純放療的療效由多種因素決定。

1. 細胞的放射敏感性：不同類型腫瘤，放射敏感性不同。高度敏感的如淋巴瘤、精原細胞瘤不需要很高劑量就可以被殺死，而不敏感的如，腎癌細胞、黑色素瘤則需要很高的劑量才可以被控制。

2. 腫瘤的體積大小：體積小的腫瘤，通過放療得到很好療效。體積大的腫瘤很難控制。所以，有些腫瘤可以用單純放療就可以治癒，而有些腫瘤則需要配合手術、化療、生物免疫治療才能根治。

3. 時間和頻率：放療一個療程所需的時間取決於腫瘤性質、病變早晚、治療目的、病人身體狀況等多個因素，一般常規放療需4～6周，每天照射一次，放療時間約為幾分鐘到半小時。為了使放療所致的腫瘤細胞壞死釋放的毒素儘快排出體外，患者應多飲水。每日飲水量為3000毫升左右，以增加尿量，減少全身反應。

   

遺憾的是：放射治療腫瘤總有一點不完美

　　奧巴馬創造了一個詞叫做精準醫療，醫療的各行各業都在跟風，包括放療。

　　當下，放射治療也逐步進入三維、調強、圖像引導的精確放療時代。不斷提高治療效果的同時降低了正常組織損傷。但是但放療依舊有一些不足：

　　(1)毒副作用：腫瘤放療最常見的副作用為食欲不振、腹脹、噁心、嘔吐、腹痛。消化系統的嚴重副作用為癌灶出血及穿孔，多因癌腫侵及血管，放療後使血管破裂出血。

　　(2)無法根治多處轉移的腫瘤：放療為局部治療，對於癌症已經轉移、擴散的患者，只能夠起到姑息性治療的作用，無法根治。

　　(3)放療會影響全身功能：放療會帶來一系列全身性的功能紊亂與失調，如胃腸功能紊亂、低燒不退、食慾下降、精神不振等。接受放療後的患者還常伴有頭髮脫落、皮膚瘙癢、口腔潰瘍等癥狀。

　　放療前聯合：放療前聯合生物免疫治療可控制腫瘤發展，增強免疫能力，減少放療損傷。為放療營造一個良好的治療條件，促進放療的療效。

　　放療後聯合：放療後聯合生物免疫治療可以修復放療帶來的損傷，防止放療後的腫瘤複發與轉移，增強放療療效，提升患者生存質量，延長生命周期。

　　何時應用生物治療效果最好：放療前或者放療後2周後待血象穩定後應用即可。

　　賓夕法尼亞大學癌症中心研究表明，利用放療以及靶向CTLA4和PD-1信號通路的兩種免疫療法來治療轉移性黑色素瘤，可以在患者中引起最佳反應，增強免疫系統對腫瘤的攻擊。

　　Ipilimumab是獲得FDA批准的一種抗CTLA-4抗體。研究人員使用ipilimumab結合放療治療22名轉移性黑色素瘤患者，發現這種聯合可以鬆開對免疫系統的剎車，使得T細胞能夠浸潤並攻擊腫瘤細胞。

　　患者先接受對單個腫瘤的體部立體定向放射治療(SBRT)3-5天後，分4個療程每三周給予一次ipilimumab治療。結果18%的患者未經放療的腫瘤獲得了部分緩解，18%的患者疾病穩定，患者的中位無進展生存期和總生存期分別為3.8個月和10.7個月。這組患者的總生存率為35%。而僅接受ipilimumab治療患者的總生存率為20%。

　　另研究報道，癌細胞利用PD-1信號通路來躲避免疫系統，因此，利用阻斷PD-1信號通路的抗體包括pembrolizumab或nivolumab，可能會實現放療增敏。PD-1單抗聯合放療有效地原理可能如下：受到放療的腫瘤細胞會釋放出一些抗原，幫助激活免疫系統對抗機體內其他的腫瘤。

　　癌症免疫療法取得了驚人的發展，而免疫聯合療法已成為未來必然的發展方向。2016年4月Nature Reviews Cancer上的一篇綜述稱未來5-10年，將有一批新的能夠提高臨床療效的組合治療方案產生，其中重要的一項策略就是放療聯合免疫治療

　　Cell旗下Trends in Cancer上發表的「Radiotherapy: Changing the Game in Immunotherapy」文章，討論了放射療法與免疫療法的聯合治療策略。

　　免疫檢查點抑製劑在多種類型的癌症治療中表現出了驚人的療效。Cell文章指出，患者預先存在的有效的腫瘤淋巴細胞浸潤是對ICI產生響應的先決必要條件。

　　在浸潤型腫瘤中(被稱為「熱」腫瘤)，免疫檢查點抑製劑能夠恢復抗腫瘤T細胞的活性。相反，「冷」腫瘤缺乏淋巴細胞浸潤，免疫療法對此類腫瘤不能發揮作用。臨床前數據表明，放療可以通過招募抗腫瘤T細胞使這些「冷」腫瘤變得對免疫檢查點抑製劑敏感。如下圖：

　　文章中，作者的新證據表明，放射治療不僅是免疫療法療效的強化劑，而且是腫瘤免疫治療「遊戲的改變者」。數據表明，放療能夠將病人的自身腫瘤轉變為原位疫苗(in situ vaccine)，為開發放療-免疫聯合療法提供了依據。研究發現，通過對癌症患者進行局部放療可產生成功的個體化免疫。這為增強患者對免疫療法的響應提供了一種簡單的、具有成本效益的方法。

　　文章還討論了放療劑量和分級的影響，匯總了從臨床試驗中獲得的經驗教訓，結論是利用放療增強免疫療法的療效是一個令人興奮的、革命性的概念。因此，冬瓜相信，那些具有放療適應證的患者，如果經濟條件允許，聯合免疫治療單抗，必將會收到驚喜的腫瘤治療效果，我們拭目以待!

　　參考文獻：Sandra Demariacorrespondenceemail,C.Norman Coleman, Silvia C. Formenti.Radiotherapy: Changing the Game in Immunotherapy.cell.2016

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