王昆：癌性疼痛與營養不良

據WHO統計，目前全世界每年約有1000萬新發腫瘤患者，其中50%的腫瘤患者有癌性疼痛癥狀，70%的晚期腫瘤患者以疼痛為主要癥狀。癌痛是患者軀體因素及社會因素共同作用的結果，軀體因素主要包括:腫瘤本身引起的疼痛（78.3%），抗腫瘤治療或其他治療引起的疼痛（8.3%），腫瘤相關癥狀如虛弱、便秘、肌肉緊張、卧床、壓瘡等引起的疼痛（6.1%）以及骨關節炎、椎關節強直等非腫瘤因素引起的疼痛。晚期腫瘤患者精神上的恐懼、焦慮、抑鬱、憤怒、 孤單等社會心理因素同樣可以造成或影響腫瘤患者的疼痛。腫瘤是一種消耗性疾病，即使活動量減少到 最低，其代謝率仍較高，患者可因機體貯存的脂 肪迅速丟失而引起食慾減退，繼而肌蛋白被過度分解，導致厭食。另外，腫瘤患者的味覺和嗅覺會有所改變，並出現噁心、嘔吐、腹脹、便秘、食慾減退、厭食等，最終導致營養不良。臨床上約有40%~80%的腫瘤患者伴有不同程度的營養不良，其代謝的主要改變表現為：葡萄糖利用增 加，脂類和蛋白質分解加強和蛋白質合成降低。而長期代謝改變會導致全身性消瘦，體重不斷下降，進入腫瘤惡液質期。晚期腫瘤患者中約80%以上伴有惡液質，其表現為多種代謝因素水平的變 化以及對抗癌治療耐受性的減低、生存期的縮短。

腫瘤惡液質的發病原因除腫瘤引起的機體代 謝紊亂以及整個胃腸道完整性的破壞和功能受損外，還包括不能控制的身體和心理癥狀，譬如說疼痛、氣短、抑鬱症、嚴重疲勞等。癌性疼痛作為晚期腫瘤患者最常見的臨床癥狀之一，其可能通過對機體飲食的攝入、代謝及社會心理等因素的影響造成患者營養不良，而營養不良亦可造成疼痛的加重，如此形成惡性循環，加速腫瘤患者疾病的進程。

一、癌性疼痛導致營養不良

1.1 腫瘤本身對營養攝入的影響

腫瘤患者早期由於代謝產生的5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5- HT）等物質會引起厭食、早飽等癥狀，晚期常常因蛋白質的丟失，如癌性胸水、腹水，引起低蛋白、貧血、發燒、感染，導致食欲不振，進食減少，機體進行性消瘦。而晚期腫瘤患者往往合併有其他疾病，如伴有糖尿病時必須限制碳水化合物的攝入，另外，某些抗生素、抗抑鬱葯、鎮痛葯等也可降低食慾使攝食減少。癌性疼痛作為晚期腫瘤患者的主要癥狀，會從各個方面影響患者的進食情況，其中以消化道腫瘤對進食的影響最為直接。當腫瘤侵犯消化道 時，因局部疼痛或腫瘤組織壓迫而發生吞咽困難，繼而發展為吞咽疼痛，難以進食，同時由於胃腸功能紊亂，使營養物質吸收減少。比如口腔癌、牙齦癌等往往會影響食物的攝入，而胃癌晚 期患者隨著疾病的加重可能會出現劇痛難忍，反胃，食慾減退；若腫瘤處於賁門部，亦可導致吞咽困難。腫瘤患者疼痛時亦能引起交感神經系統的興奮，反射性抑制胃腸道功能，使胃腸道平滑肌張力降低，而括約肌張力增高，進而出現飽脹 感及營養不良。Dewys等的研究顯示，80%以上的胃腸腫瘤患者以及50%的結腸癌、前列腺癌和肺癌患者在治療過程中會出現體重的降低。

1.2 癌性疼痛對內分泌功能的影響

癌性疼痛發生時，一方面促進分解代謝的激素如兒茶酚胺、皮質醇、血管緊張素II、抗利尿激素、促腎上腺皮質 激素、生長激素和胰高血糖素分泌增加並促進分解代謝。另一方面，癌性疼痛引起應激反應又導致了促使合成代謝的激素如雄性激素和胰島素水平的降低，腎上腺素、皮質醇和胰高血糖素水平的升高，促使糖原分解加強和抑制胰島素的作用，最終導致血糖升高。蛋白質和脂肪分解代謝增強，使得腫瘤患者發生負氮平衡。醛固酮、皮質醇和抗利尿激素又促使機體瀦鈉排鉀，從而影 響體液和電解質的重吸收。在動物實驗模型中已發現，嚴重的疼痛會導致短暫性的胰島素抵抗，這提示疼痛會導致糖代謝途徑的紊亂。

1.3 抗腫瘤治療對患者營養的影響

Cuthbertson DP在1942年就觀察到機體休克後會發生一系列代謝變化，並將這一過程分為消落期、起漲期及恢復期。後來的研究證實，機體休克後的這種代謝反應是機體遭遇創傷、應激後的一個共同特徵性反應。損傷或手術的早期會出現能量代謝變化，會出現持續幾天的靜息能量消耗增加，接下來會出現代謝比原來加快20%~25%。腫瘤治療過程中，包括手術、放化療及疼痛治療在內，會對身體造成極大的創傷，加之這些治療會引起胃腸道 功能紊亂、噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉和便秘，造成患者的體能消耗過度，營養攝入不足。而肌蛋 白缺乏又進一步導致厭食、味覺及嗅覺的改變，使食物的攝取更加受阻，加重營養的缺乏；疼痛又能使患者食慾下降、消化、吸收功能障礙，因而使患者迅速出現衰竭而出現惡液質。 研究證實，多數危重及腫瘤疼痛患者會出現新陳代謝及體內貯存能量分解的加快，這種高代謝狀態與高血糖症、低蛋白血症以及免疫抑制有關。另外，晚期腫瘤患者化療後骨髓抑制期易並發口腔黏膜 炎，亦會造成疼痛、吞咽困難，出現營養不良。

1.4 癌性疼痛對精神的影響

短暫的癌性疼痛會導致患者情緒處於興奮狀態，表現為焦慮、抑鬱、坐卧不安等，而長期慢性疼痛會導致患者情緒的低落，對生活失去信心，甚至產生自殺行為。焦慮和抑鬱是腫瘤病人常見的情感變化，可引起食慾減退。一項來自加拿大的研究顯示，晚期頭頸部腫瘤患者，其營養不良狀態與抑鬱評分存在明 顯相關性（r=0.037，P<0.01）。台灣一項包含 121例乳腺癌、食管癌及頭頸部腫瘤的研究亦顯示="" 疼痛與抑鬱存在明顯相關性。同樣一項來自美國="" 的研究也得出了類似結論。另外，國內學者孫媛="" 媛等報道，伴有中、重度疼痛患者的抑鬱評分明="">< 0.05），抑鬱評分與疼痛程度呈正相關（r="0.8," p="">

二、營養不良加重癌性疼痛

目前，關於營養不良是否能加重癌性疼痛的報道較少。研究發現，某些營養物質、維生素和礦物質的匱乏可能與疼痛有關。患者營養物質比如說蔬菜及水果的缺乏會導致局部組織pH值的降低，而pH值的降低會加重患者的疼痛。動物實驗發現，ω-3脂肪酸所產生的兩種脂質調節劑E類消退素（resolvin E, RvE）和D類消退素（resolvin D, RvD）能緩解小鼠的疼痛癥狀。除抗炎效用外，還發現RvE1可作用於脊柱以預防因神經元活化所導致的永久性慢性疼痛。而且，這種止痛作 用並不會影響正常的疼痛反應。維生素B類（B1、 B6、B12）不僅對神經營養、軸突運輸、神經元興奮性的維持和神經元的合成具有重要作用，而且能抑制脊髓背角神經元對傷害性刺激的反應。其單獨或聯合使用均能減輕慢性收縮損傷大鼠的熱 痛敏表現，並縮短試驗動物的熱痛敏時間。鎂作為生理性鈣通道阻滯劑和N-甲基-D天冬氨酸受體拮抗劑，在鎮痛方面起著極其重要的作用，但其具體鎮痛機制尚未闡明。鎂缺乏與轉移性頭痛和 C-反應蛋白水平的升高有關，靜脈注射硫酸鎂能明顯減少子宮切除術患者術後嗎啡用量，改善患者的舒適度和睡眠質量。而維生素D的缺乏與下腰 部疼痛及全身骨骼肌肉疼痛有關。Ehrenpreis等 在大鼠動物模型中研究發現，L-苯丙氨酸、D-苯丙氨酸和D-亮氨酸能夠止痛。D-苯丙氨酸的止痛 作用主要與抑制羧肽酶A的活性有關。D-亮氨酸的 止痛作用主要與抑制亮氨酸氨肽酶活性有關。而使用納洛酮後，止痛效果變得不太明顯，這表明止痛作用主要是通過腦內啡而起作用的。此外， 諸如咖啡、魚油、莓類、咖喱、辣椒、海藻、甜食等食物均有助於緩解疼痛。另外，癌性疼痛作為應激源會導致內源性兒茶酚胺升高，分解代謝 增強，並使得外周傷害性感受器更為敏感，從而使腫瘤患者處於疼痛-兒茶酚胺釋放-疼痛的惡性循環狀態之中。從這方面來看，營養不良可能會導致兒茶酚胺增加，進而引起疼痛加重。最新的一項關於營養狀況與癌性疼痛的研究 結果顯示，低營養狀況評分組患者的疼痛強度明 顯高於營養狀況正常組。營養狀況評分與患者的 疼痛強度成正相關，營養狀況評分差的患者疼痛強度較高（OR=30%）。另外，多項研究發現，低體重以及營養狀況較差的癌症患者對癌症鎮藥物治療的療效較差。而另一項研究亦表明，對於嚴重惡液質患者，其體內鎮痛藥物的血葯濃度明顯低於營養狀況正常患者。

三、癌性疼痛與營養不良的機制

目前，關於癌性疼痛與營養不良機制的研究較少，其中腦腸肽和活性氧家族（reactive oxygenspecies，ROS）在癌性疼痛與營養不良的發生過程中起重要作用，現將其可能機制進行述釋。

3.1 腦腸肽

Ensari Guneli教授提出，腦腸肽（ghrelin）水平可能與患者的營養狀況及疼痛強度 有關。來自胃分泌的腦腸肽與下丘腦弓狀核的受 體結合後能夠促進患者的飢餓感並促進食物的攝 入。一方面，腦腸肽能通過直接激活神經肽Y（neuropeptide Y ，NPY）並間接抑制阿黑皮素原（pro-opiomelanocortin，POMC）（一種促進食慾 減退的多肽）來促進食慾。通常認為，在中樞神 經系統的不同區域NPY能調節傷害性感受器，產生脊髓鎮痛作用，調節疼痛遞質在腦內的傳遞。POMC源性的β-腦內肽在內源性鎮痛系統中起重要作用。已有研究顯示β-腦內肽的鎮痛作用受μ-阿片 類受體的介導。而μ-阿片類受體受NO的調節。已證實腦腸肽能增加下丘腦NO合成酶的水平。因此，腦腸肽可能通過NO途徑增強內源性阿片肽的鎮痛作用。這些研究表明，腦腸肽與中樞阿片肽存在交互的機制。同時，腦腸肽又有抗炎作用。它能抑制淋巴細胞和單核細胞IL-1β，IL-6，TNF-α的表達，並且抑制TNF-α誘導的NF-κB的激活，而NF-κB是一個炎症反應的重要調節劑。最近的一項關於腦腸肽與疼痛機制的研究表明，腦腸肽與中樞阿片肽的相互作用能減輕炎性疼痛。基於以上的研究，作者認為，腦腸肽在患者的營養狀況及疼痛方面起著重要作用。

3.2 氧化應激反應

癌性疼痛作為一種應激源，可引起機體發生嚴重的應激反應，進而導致機體多種應激激素的釋放。癌性疼痛與ROS的機制尚不十分明確，目前研究認為ROS能通過激活谷氨酸 鹽信號和炎症反應來觸發並維持疼痛信號途徑，並且能直接影響腦內疼痛中樞。谷氨酸鹽是一種 細胞抗氧化劑並且其對於維持細胞內ROS水平及其重要，其釋放於腫瘤微環境中的副產物反轉運體XC與疼痛相關。目前認為，谷氨酸鹽功能異常和某些代謝型谷氨酸鹽受體（mGluRs）的激活 在神經性及炎症性疼痛中起重要作用。在老鼠神 經痛模型中，一些脊髓區域中，mGluRs5水平出 現升高。另外，在動物模型中，外周mGluRs的激活能刺激谷氨酸鹽的釋放及疼痛的產生，並且能誘導痛覺過敏；而阻斷這些受體能減弱化學因素導致的疼痛。另外，在體外實驗中，利用反轉運 體XC抑製劑如柳氮磺嘧啶阻斷其該途徑，能緩解疼痛癥狀。癌性疼痛引起的應激反應，一方面能 使體內殺傷性T細胞的功能減弱，數量減少，同時機體的網狀內皮系統處於抑制狀態；另一方面，應激反應產生的內源性兒茶酚胺、糖皮質激素和前列腺素，可造成機體免疫功能低下，甚至加快腫瘤細胞的轉移和擴散，加重患者疼痛及營養不良癥狀。另外，腫瘤細胞為維持其高代謝消耗，會改變其代謝途徑，其影響使代謝副產物ROS的 生成增多。已有多項研究顯示，營養狀況較差患 者的氧化應激水平較高。Alhamdan教授的研究顯示，與營養狀況較好的患者相比，營養狀況正 在惡化患者和營養狀況已經較差患者的氧化應激 水平比營養狀況較好患者提高了45%和53%。從這方面來講，營養不良患者氧化應激水平的升高會加重癌症患者的疼痛癥狀，同樣，癌性疼痛亦可以通過氧化應激水平的升高促進機體的代謝，加重營養的缺乏。

四、結語

癌性疼痛是疼痛的一種，在晚期腫瘤患者中普遍存在，並且晚期腫瘤患者營養狀況一般較差，臨床工作中我們常常發現癌性疼痛與營 養缺乏似乎存在某種必然的聯繫，其治療亦顯得同等重要。本文綜述了癌性疼痛與營養不良之間的關係，癌性疼痛會加重腫瘤患者的營養不良，同樣，營養素的缺乏可能會加重疼痛癥狀，其涉及的具體分子機制尚需進一步探究。

本文轉自腫瘤代謝與營養電子雜誌

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