房顫抗凝在基層有多難

房顫抗凝在基層有多難

（主任醫師碩導薛松維）

說到房顫抗凝在基層有多難這一話題，應了解房顫的主要危險、為何要抗凝及如何進行抗凝、特別是華法林藥物使用的注意事項、新型的口服抗凝葯有何特點等。

房顫指心房電活動嚴重紊亂使心房喪失規律收縮，是最常見的心律失常，隨著年齡的越增長發病率越增高。房顫是21世紀全球心血管領域面臨的嚴重挑戰之一，有人甚至說「房顫是心律失常領域最後一個沒有攻克的堡壘」。

一、房顫中風「猛於虎」

房顫的主要危害是血栓形成、脫落，導致各種栓塞，尤其是腦卒中、也稱為栓塞性腦梗塞。房顫的另一個危害是減弱心功能15%、既加重患者心功能不全。對於老年患者可能產生明顯的癥狀，並嚴重影響其生活質量。房顫時心房纖維性顫動，實際上就是喪失有效的心房收縮。此時心房充盈期的血液無法完全被心房肌肉排出至心室，血液就會在心房內逐漸淤積，容易形成心房血栓。更由於新鮮的血栓容易脫落，血栓栓子隨血流進入腦部及外周血管，有90%的幾率將上述血管阻塞。而這種房顫引起的栓塞性腦梗塞「三率」（致死率、致殘率、複發率）更高。有研究顯示，房顫引發的腦卒中30天內死亡率可達25%，一年內死亡率高達50%，這種腦卒中急性期致殘率可達73%。所以，得了房顫一定要有預防腦卒中的意識，最大限度減少腦卒中發生的風險。

多年來房顫的治療矛盾和分歧焦點是：室率控制還是節律控制？理論上講，轉復並維持竇律是房顫的根本治療，也是最理想的結果，但現有手段很難做到。長期應用抗心律失常藥物維持節律控制的結果是得不償失。因此，室率控制就成為治療的首選。不斷增加的循證醫學證據也證明了室率控制的優勢。對於房顫長期室率控制目標，2006年ACC/AHA/ESC指南提出相對嚴格標準：靜息心率60-80次/分，中度活動90-115次/分。而2010年ESC指南提出相對寬鬆標準：靜息心率＜110次/分即可;但對房顫合併心力衰竭或心動過速性心肌病者，仍需嚴格控制室率。

房顫的新治療理念是：把預防血栓栓塞即抗凝抗栓治療放在首位，其次是控制心室率，儘可能轉復房顫並維持竇性心律，進行預防新發房顫或房顫複發的上游治療。上游治療即針對房顫常見基礎疾病，如高血壓、冠心病、心力衰竭及高膽固醇血症等的治療。在治療上述疾病中，儘可能選擇ACEI或ARB、β受體阻滯葯及他汀類藥物，它們有助於減少新發房顫或房顫複發。

二、抗凝防栓是房顫治療的關鍵環節

現已確定房顫是缺血性腦卒中的獨立危險因素，房顫可使腦卒中風險升高5倍以上（有研究認為最高可達17倍），且隨年齡增長風險更高；房顫可使心衰風險升高2倍，痴呆風險及死亡率升高2倍。2010年ESC房顫治療指南已將抗凝抗栓治療提升為治療總策略的第一位。2015年國家衛生計委腦卒中防治工作委員會制訂並發表了《中國心房顫動患者卒中防治指南規範》，該規範指出20%的卒中是由房顫所引發，合理的抗凝是預防和治療的關鍵。雖然已有確鑿研究證據表明，血栓栓塞事件風險高的房顫患者，進行規範化抗凝治療可以顯著改善患者預後，但我國大多數房顫患者並未應用抗凝治療。即在使用華法林的患者中，多數未系統檢測國際標準化比值（INR），或INR保持在無效的低水平（<>。即使在美國，房顫卒中高危患者的抗凝也不充足，發表在2016年美國心臟雜誌的一項研究顯示，約1/3以上的有中度或高度的卒中風險患者，僅被處方阿司匹林，而沒有使用口服抗凝藥物。中國的情況更甚，據2011年底China-Quest研究顯示，我國房顫者腦卒中發生前華法林等應用不足10%。

目前認為預防房顫時腦卒中的有效藥物是華法林（或達比加群），華法林可使卒中發生率降低60%，而阿司匹林降低不足20%。但華法林的出血併發症遠高於阿司匹林，因此需要定期檢測INR。

2006年ACC/AHA/ESC房顫治療指南提出，用CHADS2評分（表1）確定房顫患者是否進行抗栓治療。CHADS2評分系統主要包括房顫的五項危險因素評估，其中心衰（C）、高血壓（H）、年齡75歲以上（A）、糖尿病（D）每項各為1分，而卒中/TIA/栓塞史（S）為2分，總積分為6分。2010年ESC房顫治療指南推出對CHADS2評分的改進方案，即CHA2DS2VASC評分（表1）。該評分系統將房顫的危險因素評估擴大為八項，其中心衰（C）、高血壓（H）、糖尿病（D）每項仍為1分;但年齡75歲以上（A）增加為2分;糖尿病（D）仍為1分;卒中/TIA/栓塞史（S）仍為2分;另增加三項危險因素評估，分別為：既往血管疾病史（V）、年齡65-74歲（A）、女性性別者（SC），每項各1分，總評分為9分。上述評分結果如為0分（低危）者無需抗栓治療，不用華法林等，但可口服阿司匹林;如為1分（中危），建議口服抗栓葯（華法林或達比加群），如有出血高危因素不適合華法林治療，建議阿司匹林和氯吡格雷雙聯抗栓;如為≥2分（高危）者若無禁忌證，均應華法林或達比加群治療。

CHA2DS2VASC評分基於歐洲人的資料，是否完全適合我國的人群，尚有待於實踐證明，CHADS2和CHA2DS2VASC評分各有優缺點，前者簡明實用，後者較複雜，更適合專業人士。

三、房顫抗凝防栓治療時出血風險評估

抗凝治療時出血風險是醫生最大的擔憂，也是華法林應用受限的最主要原因之一。2010年ESC指南建議，應用HAS-BLED出血風險評分來評估房顫患者的出血風險(表2)。

出血風險評估系統共9項，每項1分，包括：高血壓、肝功能異常、腎功能異常、卒中史、出血史、INR值不穩定、老年（年齡>65歲）、藥物（聯用抗血小板藥物或非甾體類抗炎葯）、嗜酒，總評分為9分。評分≥3分為出血高風險者，無論服用華法林或阿司匹林都應慎重，如需應用必須加強INR監測。

四、華法林，「想說愛你不容易」

房顫抗凝在基層有多難？這是一個實際問題，難就難在華法林的使用是比較難掌握。在基層醫院對房顫的抗凝治療常常首選阿司匹林，實際上阿司匹林是抗血小板的藥物，對因動脈粥樣硬化斑塊導致的血栓形成效果好，而房顫引起的血栓栓塞性疾病主要是凝血因子在起作用，此時的阿司匹林預防效果較差。華法林是房顫抗凝治療中的首選藥物，既便宜又管用，但它是一把雙刃劍，掌握不當特別容易發生出血的副作用，特別是如發生出血性腦卒中，將使房顫抗凝治療結果前功盡棄而得不償失。

同時華法林又與許多藥物和食物產生相互作用，影響抗凝效果。

1.長期監測INR困難

INR監測應該貫穿華法林使用的整個過程，通常幾年、十幾年、幾十年以至終生。在初始服藥期間，幾乎每天都要靜脈采血，因此初始治療在門診困難較大，應盡量在住院期間完成。INR達標並穩定後可以在門診治療管理，至少每月監測一次。如有INR不穩定表現或有出血及出血傾向時，應隨時檢查INR，根據結果調整華法林用量。如基層醫院沒有條件監測INR，則無須考慮華法林治療，如有INR監測條件但結果不準確，將會給華法林治療帶來潛在危害。這些都是限制華法林在基礎醫院使用的重要因素。

2.華法林與藥物的相互作用有時很難避免

華法林在體內是通過肝臟細胞色素P450（CYP450）系統代謝,因此，凡抑制CYP450的藥物均可以導致華法林代謝減慢、半衰期延長，結果使華法林抗凝作用增強。反之，能誘導CYP450活性的藥物則減弱華法林抗凝效果。另外，華法林在血中主要與血漿白蛋白結合，這樣與白蛋白結合率高的藥物（包括食物）。可以競爭性的抑制華法林與白蛋白結合，從而使遊離的華法林增多、抗凝作用增強。

常見增強華法林抗凝作用的藥物有：廣譜抗生素、大環內酯類抗生素、磺胺、諾氟沙星、環丙沙星、甲硝唑、氟康唑、酮康唑；阿司匹林、解熱止疼葯、噻氯匹定、氯吡格雷、阿替普酶；非諾貝特、大部分他汀類葯；磺脲類降糖葯、雙胍類降糖葯；胺碘酮、普羅帕酮、普洛萘爾；西咪替丁、西沙比利；各種肝素、尿激酶、鏈激酶；異煙肼；補充甲狀腺素葯；苯溴馬隆、別嘌醇；維生素A、維生素E；等。

中草藥當中也有增強華法林抗凝作用的藥物:如丹參、當歸、銀杏葉、黃連、黃柏、党參、番木瓜、蒲公英、甘草、胡蘆巴、苜蓿、甘菊、薑黃、兩面針、大茴香，等。

常見減弱華法林抗凝作用的藥物有：維生素K類；巴比妥類鎮靜葯、地西泮；氨基糖甙類抗生素；部分抗腫瘤葯；抗病毒藥；抗甲亢葯；部分利尿葯、螺內酯；利福平；莫雷西嗪；雌激素、部分皮質激素；大劑量維生素C；等。中草藥里減弱華法林抗凝作用的藥物:如西洋參、人蔘，等。

房顫的患者少數為年輕人，大多數都為中老年人，常常伴有多種疾病，如冠心病、腦卒中、慢性氣管炎、糖尿病等，通常每天要同時服幾種甚至十幾種藥物，不可避免的會與華法林產生協同或拮抗的反應，造成華法林使用劑量難以掌握。這也是「想說愛你不容易」的因素之一。

3.華法林與食物相互作用使日常飲食規律更難掌握

除了藥物之外，食物對華法林的影響不容忽視，服華法林期間每天進食（包括蔬菜水果）盡量固定，種類和數量變化不宜過大。

增強華法林抗凝效果的食物比較少，主要有：葡萄柚、柚子與柚子汁、魚油、芒果等。柚子類水果含有香豆素類化合物，可增強抗凝作用；同時還含有抑制CYP450-3A4活性的成分，可以減少華法林代謝，增加其抗凝效果，從而導致監測的INR值增加。魚油可以通過抑制血小板聚集，降低血栓素A2和維生素K依賴性凝血因子Ⅶ的水平來增加華法林抗凝效果。

減弱華法林抗凝效果的食物比較多，特別是富含維生素K的綠色蔬菜。主要有：菠菜、韭菜、芹菜、胡蘿蔔、西紅柿、西蘭花、花菜、包菜、生菜、青椒、辣椒、洋蔥；各種豆類；蘋果、梨、桃、桔子；等。另外還包括酸奶、乳酪、魚肝油、蛋黃、豆油、海藻類、動物肝臟；以及紅茶、綠茶等飲品。其中，每100克菠菜中含有維生素K380mg、綠葉生菜含315mg、包心菜含145mg。維生素K是華法林的拮抗藥，可以明顯消弱華法林的抗凝效果，所以服華法林的病人要少吃這些含維生素K較多的蔬菜水果，以免干擾INR監測效果；如必須食用，也應盡量固定每日食用數量。

另外需要特別提醒的是，服華法林期間絕對不可盲目的添加保健品和營養品！因為這些食品或藥品難免摻有影響華法林抗凝效果的成分。

近半個多世紀以來，華法林幾乎做為房顫抗凝的唯一藥物，在預防缺血性卒中方面，它的作用明顯優於阿司匹林單葯或阿司匹林聯合氯吡格雷的「雙聯」療法。但華法林獨特的藥理特徵及使用時的複雜性，使其臨床應用受到了極大的限制。

五、新型口服抗凝葯帶來新希望

幾十年來房顫抗凝問題一直困擾著臨床。雖然華法林價格便宜、療效明確，是公認的抗凝防栓的首選藥物；但華法林使用方法較特殊，尤其是初期使用時。華法林治療窗窄、個體差異大，並且每位患者對華法林的反應不盡相同，需要不斷的調整劑量；同時華法林又很容易受到其他藥物食物、蔬菜水果的影響，需要經常檢測INR。這些諸多不便都限制了華法林在基層醫院的使用（見圖1）。更由於醫生和患者對華法林出血不良反應過度擔憂，使得原本就使用率很低的房顫抗凝治療舉步維艱。有研究顯示，我國的房顫患者中接受抗凝治療的僅2.7%。房顫抗凝在基層真是無路可走了嗎？

圖1華法林的臨床應用局限性

當房顫抗凝幾乎進入死胡同的時候，傳來令人欣慰的消息—新型口服抗凝葯（NOACs）誕生了。華法林屬於香豆素類藥物，通過阻斷維生素K依賴凝血因子的生成間接發揮抗凝作用。新型口服抗凝藥包括直接凝血酶抑製劑達比加群酯和Xa因子抑製劑兩大類，後者包括利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等。

六、新型口服抗凝葯能替代華法林嗎

以達比加群為代表的NOACs的優勢在於：①不需像華法林一樣常規檢測抗凝強度；②除腎功能不全、高齡、低體重等特殊情況，一般治療人群不需要調整劑量；③口服後吸收快，血葯濃度較快達到峰值並發揮抗凝作用；④半衰期較短，停葯後抗凝作用消失較快；⑤並且不受飲食影響。具體藥物的藥理學特徵如下（見表3）。

表3新型口服抗凝葯藥理學性質比較

註：TT：凝血酶時間，參考值16-18s

PT：凝血酶原時間，參考值11-13s

APTT：部分活化的凝血活酶時間，參考值26-36s

華法林主要的監測手段是INR監測，但INR不適合用於所有NOACs。一方面NOACs出血不良反應較華法林輕，另外目前也沒有更好的監測方法。近年來不斷湧現的研究表明，可以用凝血酶時間（TT）和部分活化的凝血活酶時間（APTT）作為監測達比加群酯的手段。TT是檢驗達比加群酯是否發揮了抗凝活性的敏感指標，但它不能判斷強度；APTT可以反映達比加群酯的抗凝強度，使用達比加群酯後要使患者APTT延長對照值的1.5倍至2.0倍比較合適，APTT時間小於1.5倍抗凝效果差，大於2.0倍出血風險增加。利伐沙班是否可以用凝血酶原時間（PT）監測，尚待研究中。

說到新型口服抗凝葯就不能不提RE-LY研究。這一研究最早在2009年NEnglJMed發表，題目是長期抗凝治療的隨機評價（RandomizedEvalationofLong-TermAnticoagulationTheragy，RE-LY）。RE-LY研究是一項前瞻性隨機開放的臨床試驗，入組18113例房顫患者被隨機分為三組，分別是華法林組、達比加群110mgbid組和達比加群150mgbid組，療效評估的終點是卒中或體循環栓塞，安全性評估的終點是大出血事件。結果顯示：抗凝治療的有效性方面，達比加群150mg組預防卒中和體循環栓塞效果顯著優於華法林組；達比加群110mg組療效不劣於華法林組（見圖2）。在抗凝治療的出血風險方面，總出血性事件發生率達比加群110mg組和150mg組均顯著低於華法林組（P＜0.001及P=0.002）；其中出血性卒中發生率兩個劑量的達比加群組均顯著低於華法林組（均P＜0.01）。大出血風險達比加群110mg組顯著低於華法林組（P=0.003）。

圖2RE-LY結果：卒中或體循環栓塞

據參與此項研究的中國醫學科學院阜外心血管病醫院朱俊教授介紹，與華法林比較，①達比加群150mg組明顯減少卒中發生率，而大出血發生率與華法林相似；②達比加群110mg組預防卒中療效與華法林相似，但明顯減少大出血事件；③此外，達比加群的兩種劑量組均可明顯減少顱內出血、危及生命的出血及總出血發生率，認為該葯具有良好的安全性。

抗凝治療的老葯和新葯之間的比較孰優孰劣，是個難以回答的問題。目前看來，雖然達比加群在卒中預防的療效及降低出血風險方面較華法林顯示出優勢，但是其臨床應用時間較短，還缺乏長期的觀察結果，因此現階段達比加群還無法完全取代華法林。

七、「沒有最好，只有更好」

2009年的RE-LY研究肯定了達比加群的有效性及安全性，為幾乎走入死胡同的房顫抗凝帶來了新希望。隨之而來的有更多新型口服抗凝葯的出現，顯示了集團優勢。

2011年NEnglJMed公布的三項關於NOACs研究，都顯示出與達比加群相似的結果。其中AVERROES研究是用阿哌沙班2.5mgbid；ARISTOTLE研究是用阿哌沙班5mgbid；ROCKET-AF研究是用利伐沙班。特別是利伐沙班，每天需只服一次，順應性好。ROCKET-AF研究中使用的利伐沙班劑量為20mgqd，crcl在30-49ml/min時改為15mgqd。研究結果顯示了利伐沙班較華法林在預防卒中和非中樞神經系統栓塞方面的明顯優勢（見圖3）。但另一方面，如出現漏服，也會導致嚴重後果。

（day）

圖3ROCKET-AF研究結果(2010AHA)

有關利伐沙班最新的研究結果，即2017年2月在巴塞羅那召開的歐洲心臟病年會公布COMPASS研究結果。該研究共有30多個國家、600多個醫學中心參與，共入組27402例確診的冠心病及外周動脈疾病患者，隨機分為三組，分別是：單葯利伐沙班5mgbid組、單葯阿司匹林100mgqd組與利伐沙班2.5mgbid聯合阿司匹林100mgqd組。研究終點第一是首次發生心肌梗死、卒中或心血管死亡；第二是首次發生嚴重的出血事件。該研究起自2013年2月，計劃2018年2月結束，但由於利伐沙班治療組獲益明顯，2017年2月宣布提前一年終止。結果表明：①與單用阿司匹林組相比，利伐沙班聯合阿司匹林組顯著降低主要終點事件風險，即降低心血管死亡、卒中或心肌梗死風險達24%（P<>=0.02）及卒中風險42%（P<>=0.01）。②對心血管疾病患者的亞組分析表明，與單用阿司匹林組相比，利伐沙班聯合阿司匹林組顯著降低心血管死亡、卒中或心肌梗死風險達26%。③對於次要終點，與單用阿司匹林組相比，利伐沙班聯合阿司匹林組顯著降低心血管疾病相關死亡、缺血性卒中、心肌梗死、急性肢體缺血等風險達28%（P<>

八、抗凝藥物過量處理

在抗凝藥物使用過量的處理方面，NOACs顯然不如華法林。華法林有明確的拮抗藥，即維生素K。而NOACs尚未研究出有效的逆轉劑，一旦藥物使用過量，很難處理。據參與RE-LY研究的中國專家朱俊教授介紹，最新有一項RE-VERSEAD試驗出台，這是評價達比加群逆轉劑——依達賽珠有效性的臨床試驗。其結果證實依達賽珠具有較高的安全性和有效性：用於不能控制的出血4小時內的逆轉有效率達98.8%。還有其他研究來評估Xa因子抑製藥的拮抗藥尚在進行中，這些都很值得期待。

九、腎功能不全時抗凝葯的選擇

對醫生比較關注的腎功能不全時的NOACs應用問題，由於利伐沙班經腎臟代謝較達比加群更少，因此對腎功能的要求更低。達比加群最好不用於肌酐清除率低於30ml/min的患者，如必須使用時，應減半量使用。而肌酐清除率15-30ml/min的患者仍可以考慮利伐沙班，所以利伐沙班對於腎功能相對差一些的患者可能更合適。(見表4)

表4NOACs在腎功能受損時的使用

註：CrCl:肌酐清除率

十、房顫腦卒中預防的中國建議

2015年5月國家衛生計生委腦卒中防治工程委員會發布了《中國心房顫動患者卒中防治指導規範》，即具有中國特色的房顫卒中預防的總體治療建議。

該《規範》明確指出：有抗凝治療適應徵，即CHADS2評分≥2或有卒中或短暫性腦缺血發作（TIA）病史，在使用華法林治療時難以控制INR達到目標範圍（2.0-3.0）或不能常規監測INR（每月至少一次）、或華法林嚴重不良反應及其他禁忌時，在充分風險評估並與患者進行溝通後，可選用新型口服抗凝葯。此條為I類推薦。

Ⅱa類推薦中應區別不同的臨床情況：如顱內出血風險高時，選用NOACs；伴有終末期腎病（包括透析患者），可選用華法林；拒絕應用NOACs及華法林者，可選用抗血小板藥物治療。

Ⅲ類推薦有服用華法林後，如INR控制較好且無明顯副作用，應繼續使用華法林而無必要更換為NOACs。對嚴重腎功能損害（CrCl＜15ml/min）者，不應使用NOACs。

話題回到最初，關於華法林與達比加群或利伐沙班的孰優孰劣問題，應該說「沒有最好，只有更好」，應根據病人具體情況來選擇。NOACs價格昂貴，使其在基層使用受限。但NOACs應用相對簡單，且不受飲食影響，療效至少不遜於華法林，大出血的風險較低，尤其是顱內出血較華法林更少。這些都是NOACs的優勢所在。華法林雖然有這樣那樣的缺點，但是價格便宜、有明確的監測指標以及過量後有有效的逆轉解救藥物，這些都使華法林能夠在未來的房顫抗凝之中仍佔有一席之地。

（2018年1月）

註：本文發表於《中國鄉村醫藥》雜誌2017年24卷23期，2018年25卷1、3、5期。

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data-size="14.00pt">房顫的主要危害是血栓形成、脫落，導致各種栓塞，尤其是腦卒中、也稱為栓塞性腦梗塞。房顫的另一個危害是減弱心功能15%、既加重患者心功能不全。對於老年患者可能產生明顯的癥狀，並嚴重影響其生活質量。房顫時心房纖維性顫動，實際上就是喪失有效的心房收縮。此時心房充盈期的血液無法完全被心房肌肉排出至心室，血液就會在心房內逐漸淤積，容易形成心房血栓。更由於新鮮的血栓容易脫落，血栓栓子隨血流進入腦部及外周血管，有90%的幾率將上述血管阻塞。而這種房顫引起的栓塞性腦梗塞「三率」（致死率、致殘率、複發率）更高。有研究顯示，房顫引發的腦卒中30天內死亡率可達25%，一年內死亡率高達50%，這種腦卒中急性期致殘率可達73%。所以，得了房顫一定要有預防腦卒中的意識，最大限度減少腦卒中發生的風險。pa>pa data-size="14.00pt">多年來房顫的治療矛盾和分歧焦點是：室率控制還是節律控制？理論上講，轉復並維持竇律是房顫的根本治療，也是最理想的結果，但現有手段很難做到。長期應用抗心律失常藥物維持節律控制的結果是得不償失。因此，室率控制就成為治療的首選。不斷增加的循證醫學證據也證明了室率控制的優勢。對於房顫長期室率控制目標，2006年ACC/AHA/ESC指南提出相對嚴格標準：靜息心率60-80次/分，中度活動90-115次/分。而2010年ESC指南提出相對寬鬆標準：靜息心率＜110次/分即可;但對房顫合併心力衰竭或心動過速性心肌病者，仍需嚴格控制室率。pa>pa data-size="14.00pt">房顫的新治療理念是：把預防血栓栓塞即抗凝抗栓治療放在首位，其次是控制心室率，儘可能轉復房顫並維持竇性心律，進行預防新發房顫或房顫複發的上游治療。上游治療即針對房顫常見基礎疾病，如高血壓、冠心病、心力衰竭及高膽固醇血症等的治療。在治療上述疾病中，儘可能選擇ACEI或ARB、β受體阻滯葯及他汀類藥物，它們有助於減少新發房顫或房顫複發。pa>pa data-size="14.00pt">二、抗凝防栓是房顫治療的關鍵環節pa>pa data-size="14.00pt">現已確定房顫是缺血性腦卒中的獨立危險因素，房顫可使腦卒中風險升高5倍以上（有研究認為最高可達17倍），且隨年齡增長風險更高；房顫可使心衰風險升高2倍，痴呆風險及死亡率升高2倍。2010年ESC房顫治療指南已將抗凝抗栓治療提升為治療總策略的第一位。2015年國家衛生計委腦卒中防治工作委員會制訂並發表了《中國心房顫動患者卒中防治指南規範》，該規範指出20%的卒中是由房顫所引發，合理的抗凝是預防和治療的關鍵。雖然已有確鑿研究證據表明，血栓栓塞事件風險高的房顫患者，進行規範化抗凝治療可以顯著改善患者預後，但我國大多數房顫患者並未應用抗凝治療。即在使用華法林的患者中，多數未系統檢測國際標準化比值（INR），或INR保持在無效的低水平（<2.0）。即使在美國，房顫卒中高危患者的抗凝也不充足，發表在2016年美國心臟雜誌的一項研究顯示，約1>pa>pa data-size="14.00pt">目前認為預防房顫時腦卒中的有效藥物是華法林（或達比加群），華法林可使卒中發生率降低60%，而阿司匹林降低不足20%。但華法林的出血併發症遠高於阿司匹林，因此需要定期檢測INR。pa>pa data-size="14.00pt">2006年ACC/AHA/ESC房顫治療指南提出，用CHADS2評分（表1）確定房顫患者是否進行抗栓治療。CHADS2評分系統主要包括房顫的五項危險因素評估，其中心衰（C）、高血壓（H）、年齡75歲以上（A）、糖尿病（D）每項各為1分，而卒中/TIA/栓塞史（S）為2分，總積分為6分。2010年ESC房顫治療指南推出對CHADS2評分的改進方案，即CHA2DS2VASC評分（表1）。該評分系統將房顫的危險因素評估擴大為八項，其中心衰（C）、高血壓（H）、糖尿病（D）每項仍為1分;但年齡75歲以上（A）增加為2分;糖尿病（D）仍為1分;卒中/TIA/栓塞史（S）仍為2分;另增加三項危險因素評估，分別為：既往血管疾病史（V）、年齡65-74歲（A）、女性性別者（SC），每項各1分，總評分為9分。上述評分結果如為0分（低危）者無需抗栓治療，不用華法林等，但可口服阿司匹林;如為1分（中危），建議口服抗栓葯（華法林或達比加群），如有出血高危因素不適合華法林治療，建議阿司匹林和氯吡格雷雙聯抗栓;如為≥2分（高危）者若無禁忌證，均應華法林或達比加群治療。pa>pa> img src="-2147482623.png"> pa> pa data-size="14.00pt">CHA2DS2VASC評分基於歐洲人的資料，是否完全適合我國的人群，尚有待於實踐證明，CHADS2和CHA2DS2VASC評分各有優缺點，前者簡明實用，後者較複雜，更適合專業人士。pa> pa data-size="14.00pt">三、房顫抗凝防栓治療時出血風險評估pa> pa data-size="14.00pt">抗凝治療時出血風險是醫生最大的擔憂，也是華法林應用受限的最主要原因之一。2010年ESC指南建議，應用HAS-BLED出血風險評分來評估房顫患者的出血風險(表2)。pa> pa>pa> pa data-size="14.00pt">出血風險評估系統共9項，每項1分，包括：高血壓、肝功能異常、腎功能異常、卒中史、出血史、INR值不穩定、老年（年齡>65歲）、藥物（聯用抗血小板藥物或非甾體類抗炎葯）、嗜酒，總評分為9分。評分≥3分為出血高風險者，無論服用華法林或阿司匹林都應慎重，如需應用必須加強INR監測。pa> pa data-size="14.00pt">四、華法林，「想說愛你不容易」pa> pa data-size="14.00pt">房顫抗凝在基層有多難？這是一個實際問題，難就難在華法林的使用是比較難掌握。在基層醫院對房顫的抗凝治療常常首選阿司匹林，實際上阿司匹林是抗血小板的藥物，對因動脈粥樣硬化斑塊導致的血栓形成效果好，而房顫引起的血栓栓塞性疾病主要是凝血因子在起作用，此時的阿司匹林預防效果較差。華法林是房顫抗凝治療中的首選藥物，既便宜又管用，但它是一把雙刃劍，掌握不當特別容易發生出血的副作用，特別是如發生出血性腦卒中，將使房顫抗凝治療結果前功盡棄而得不償失。pa> pa data-size="14.00pt">同時華法林又與許多藥物和食物產生相互作用，影響抗凝效果。pa> pa data-size="14.00pt">1.長期監測INR困難pa> pa data-size="14.00pt">INR監測應該貫穿華法林使用的整個過程，通常幾年、十幾年、幾十年以至終生。在初始服藥期間，幾乎每天都要靜脈采血，因此初始治療在門診困難較大，應盡量在住院期間完成。INR達標並穩定後可以在門診治療管理，至少每月監測一次。如有INR不穩定表現或有出血及出血傾向時，應隨時檢查INR，根據結果調整華法林用量。如基層醫院沒有條件監測INR，則無須考慮華法林治療，如有INR監測條件但結果不準確，將會給華法林治療帶來潛在危害。這些都是限制華法林在基礎醫院使用的重要因素。pa> pa data-size="14.00pt">2.華法林與藥物的相互作用有時很難避免pa> pa data-size="14.00pt">華法林在體內是通過肝臟細胞色素P450（CYP450）系統代謝,因此，凡抑制CYP450的藥物均可以導致華法林代謝減慢、半衰期延長，結果使華法林抗凝作用增強。反之，能誘導CYP450活性的藥物則減弱華法林抗凝效果。另外，華法林在血中主要與血漿白蛋白結合，這樣與白蛋白結合率高的藥物（包括食物）。可以競爭性的抑制華法林與白蛋白結合，從而使遊離的華法林增多、抗凝作用增強。pa> pa data-size="14.00pt">常見增強華法林抗凝作用的藥物有：廣譜抗生素、大環內酯類抗生素、磺胺、諾氟沙星、環丙沙星、甲硝唑、氟康唑、酮康唑；阿司匹林、解熱止疼葯、噻氯匹定、氯吡格雷、阿替普酶；非諾貝特、大部分他汀類葯；磺脲類降糖葯、雙胍類降糖葯；胺碘酮、普羅帕酮、普洛萘爾；西咪替丁、西沙比利；各種肝素、尿激酶、鏈激酶；異煙肼；補充甲狀腺素葯；苯溴馬隆、別嘌醇；維生素A、維生素E；等。pa> pa data-size="14.00pt">中草藥當中也有增強華法林抗凝作用的藥物:如丹參、當歸、銀杏葉、黃連、黃柏、党參、番木瓜、蒲公英、甘草、胡蘆巴、苜蓿、甘菊、薑黃、兩面針、大茴香，等。pa> pa data-size="14.00pt">常見減弱華法林抗凝作用的藥物有：維生素K類；巴比妥類鎮靜葯、地西泮；氨基糖甙類抗生素；部分抗腫瘤葯；抗病毒藥；抗甲亢葯；部分利尿葯、螺內酯；利福平；莫雷西嗪；雌激素、部分皮質激素；大劑量維生素C；等。中草藥里減弱華法林抗凝作用的藥物:如西洋參、人蔘，等。pa> pa data-size="14.00pt">房顫的患者少數為年輕人，大多數都為中老年人，常常伴有多種疾病，如冠心病、腦卒中、慢性氣管炎、糖尿病等，通常每天要同時服幾種甚至十幾種藥物，不可避免的會與華法林產生協同或拮抗的反應，造成華法林使用劑量難以掌握。這也是「想說愛你不容易」的因素之一。pa> pa data-size="14.00pt">3.華法林與食物相互作用使日常飲食規律更難掌握pa> pa data-size="14.00pt">除了藥物之外，食物對華法林的影響不容忽視，服華法林期間每天進食（包括蔬菜水果）盡量固定，種類和數量變化不宜過大。pa> pa data-size="14.00pt">增強華法林抗凝效果的食物比較少，主要有：葡萄柚、柚子與柚子汁、魚油、芒果等。柚子類水果含有香豆素類化合物，可增強抗凝作用；同時還含有抑制CYP450-3A4活性的成分，可以減少華法林代謝，增加其抗凝效果，從而導致監測的INR值增加。魚油可以通過抑制血小板聚集，降低血栓素A2和維生素K依賴性凝血因子Ⅶ的水平來增加華法林抗凝效果。pa> pa data-size="14.00pt">減弱華法林抗凝效果的食物比較多，特別是富含維生素K的綠色蔬菜。主要有：菠菜、韭菜、芹菜、胡蘿蔔、西紅柿、西蘭花、花菜、包菜、生菜、青椒、辣椒、洋蔥；各種豆類；蘋果、梨、桃、桔子；等。另外還包括酸奶、乳酪、魚肝油、蛋黃、豆油、海藻類、動物肝臟；以及紅茶、綠茶等飲品。其中，每100克菠菜中含有維生素K380mg、綠葉生菜含315mg、包心菜含145mg。維生素K是華法林的拮抗藥，可以明顯消弱華法林的抗凝效果，所以服華法林的病人要少吃這些含維生素K較多的蔬菜水果，以免干擾INR監測效果；如必須食用，也應盡量固定每日食用數量。pa> pa data-size="14.00pt">另外需要特別提醒的是，服華法林期間絕對不可盲目的添加保健品和營養品！因為這些食品或藥品難免摻有影響華法林抗凝效果的成分。pa> pa data-size="14.00pt">近半個多世紀以來，華法林幾乎做為房顫抗凝的唯一藥物，在預防缺血性卒中方面，它的作用明顯優於阿司匹林單葯或阿司匹林聯合氯吡格雷的「雙聯」療法。但華法林獨特的藥理特徵及使用時的複雜性，使其臨床應用受到了極大的限制。pa> pa data-size="14.00pt">五、新型口服抗凝葯帶來新希望pa> pa data-size="14.00pt">幾十年來房顫抗凝問題一直困擾著臨床。雖然華法林價格便宜、療效明確，是公認的抗凝防栓的首選藥物；但華法林使用方法較特殊，尤其是初期使用時。華法林治療窗窄、個體差異大，並且每位患者對華法林的反應不盡相同，需要不斷的調整劑量；同時華法林又很容易受到其他藥物食物、蔬菜水果的影響，需要經常檢測INR。這些諸多不便都限制了華法林在基層醫院的使用（見圖1）。更由於醫生和患者對華法林出血不良反應過度擔憂，使得原本就使用率很低的房顫抗凝治療舉步維艱。有研究顯示，我國的房顫患者中接受抗凝治療的僅2.7%。房顫抗凝在基層真是無路可走了嗎？pa> pa>pa> pa data-size="14.00pt">圖1華法林的臨床應用局限性pa> pa data-size="14.00pt">當房顫抗凝幾乎進入死胡同的時候，傳來令人欣慰的消息—新型口服抗凝葯（NOACs）誕生了。華法林屬於香豆素類藥物，通過阻斷維生素K依賴凝血因子的生成間接發揮抗凝作用。新型口服抗凝藥包括直接凝血酶抑製劑達比加群酯和Xa因子抑製劑兩大類，後者包括利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等。pa> pa data-size="14.00pt">六、新型口服抗凝葯能替代華法林嗎pa> pa data-size="14.00pt">以達比加群為代表的NOACs的優勢在於：①不需像華法林一樣常規檢測抗凝強度；②除腎功能不全、高齡、低體重等特殊情況，一般治療人群不需要調整劑量；③口服後吸收快，血葯濃度較快達到峰值並發揮抗凝作用；④半衰期較短，停葯後抗凝作用消失較快；⑤並且不受飲食影響。具體藥物的藥理學特徵如下（見表3）。pa> pa>pa> pa>pa> pa data-size="14.00pt">表3新型口服抗凝葯藥理學性質比較pa> table> tr> td width_="19.20%"> pa>pa> td> td width_="18.54%"> pa data-size="12.00pt">達比加群pa> td> td width_="18.05%"> pa data-size="12.00pt">利伐沙班pa> td> td width_="20.39%"> pa data-size="12.00pt">阿哌沙班pa> td> td width_="23.79%"> pa data-size="12.00pt">依度沙班pa> td> tr> tr> td width_="19.20%"> pa data-size="12.00pt">作用靶點pa> td> td width_="18.54%"> pa data-size="12.00pt">凝血酶pa> td> td width_="18.05%"> pa data-size="12.00pt">Xa因子pa> td> td width_="20.39%"> pa data-size="12.00pt">Xa因子pa> td> td width_="23.79%"> pa data-size="12.00pt">Xa因子pa> td> tr> tr> td width_="19.20%"> pa data-size="12.00pt">前體藥物pa> td> td width_="18.54%"> pa data-size="12.00pt">是pa> td> td width_="18.05%"> pa data-size="12.00pt">否pa> td> td width_="20.39%"> pa data-size="12.00pt">否pa> td> td width_="23.79%"> pa data-size="12.00pt">否pa> td> tr> tr> td width_="19.20%"> pa data-size="12.00pt">生物利用度pa> td> td width_="18.54%"> pa data-size="12.00pt">6.5%pa> td> td width_="18.05%"> pa data-size="12.00pt">80%pa> td> td width_="20.39%"> pa data-size="12.00pt">60%pa> td> td width_="23.79%"> pa data-size="12.00pt">50%pa> td> tr> tr> td width_="19.20%"> pa data-size="12.00pt">房顫卒中pa> pa data-size="12.00pt">預防劑量pa> td> td width_="18.54%"> pa data-size="12.00pt">150mg/110mgpa> pa data-size="12.00pt">每日2次pa> td> td width_="18.05%"> pa data-size="12.00pt">20mg/15mgpa> pa data-size="12.00pt">每日1次pa> td> td width_="20.39%"> pa data-size="12.00pt">5mg/2.5mgpa> pa data-size="12.00pt">每日2次pa> td> td width_="23.79%"> pa data-size="12.00pt">60mg/30mg/15mgpa> pa data-size="12.00pt">每日1次pa> td> tr> tr> td width_="19.20%"> pa data-size="12.00pt">半衰期pa> td> td width_="18.54%"> pa data-size="12.00pt">12-14hpa> td> td width_="18.05%"> pa data-size="12.00pt">7-11hpa> td> td width_="20.39%"> pa data-size="12.00pt">12hpa> td> td width_="23.79%"> pa data-size="12.00pt">9-11hpa> td> tr> tr> td width_="19.20%"> pa data-size="12.00pt">經腎排泄pa> td> td width_="18.54%"> pa data-size="12.00pt">80%pa> td> td width_="18.05%"> pa data-size="12.00pt">33%-66%pa> td> td width_="20.39%"> pa data-size="12.00pt">25%pa> td> td width_="23.79%"> pa data-size="12.00pt">35%pa> td> tr> tr> td width_="19.20%"> pa data-size="12.00pt">INR監測pa> td> td width_="18.54%"> pa data-size="12.00pt">無用pa> td> td width_="18.05%"> pa data-size="12.00pt">無用pa> td> td width_="20.39%"> pa data-size="12.00pt">無用pa> td> td width_="23.79%"> pa data-size="12.00pt">無用pa> td> tr> tr> td width_="19.20%"> pa data-size="12.00pt">可能有意義的監測方法pa> td> td width_="18.54%"> pa data-size="12.00pt">TT(定性)pa> pa data-size="12.00pt">APTT（定量）pa> td> td width_="18.05%"> pa data-size="12.00pt">PT？pa> td> td width_="20.39%"> pa data-size="12.00pt">目前不定pa> td> td width_="23.79%"> pa data-size="12.00pt">目前不定pa> td> tr> table> pa data-size="12.00pt">註：TT：凝血酶時間，參考值16-18spa> pa data-size="12.00pt">PT：凝血酶原時間，參考值11-13spa> pa data-size="12.00pt">APTT：部分活化的凝血活酶時間，參考值26-36spa> pa>pa> pa>pa> pa data-size="14.00pt">華法林主要的監測手段是INR監測，但INR不適合用於所有NOACs。一方面NOACs出血不良反應較華法林輕，另外目前也沒有更好的監測方法。近年來不斷湧現的研究表明，可以用凝血酶時間（TT）和部分活化的凝血活酶時間（APTT）作為監測達比加群酯的手段。TT是檢驗達比加群酯是否發揮了抗凝活性的敏感指標，但它不能判斷強度；APTT可以反映達比加群酯的抗凝強度，使用達比加群酯後要使患者APTT延長對照值的1.5倍至2.0倍比較合適，APTT時間小於1.5倍抗凝效果差，大於2.0倍出血風險增加。利伐沙班是否可以用凝血酶原時間（PT）監測，尚待研究中。pa> pa data-size="14.00pt">說到新型口服抗凝葯就不能不提RE-LY研究。這一研究最早在2009年NEnglJMed發表，題目是長期抗凝治療的隨機評價（RandomizedEvalationofLong-TermAnticoagulationTheragy，RE-LY）。RE-LY研究是一項前瞻性隨機開放的臨床試驗，入組18113例房顫患者被隨機分為三組，分別是華法林組、達比加群110mgbid組和達比加群150mgbid組，療效評估的終點是卒中或體循環栓塞，安全性評估的終點是大出血事件。結果顯示：抗凝治療的有效性方面，達比加群150mg組預防卒中和體循環栓塞效果顯著優於華法林組；達比加群110mg組療效不劣於華法林組（見圖2）。在抗凝治療的出血風險方面，總出血性事件發生率達比加群110mg組和150mg組均顯著低於華法林組（P＜0.001及P=0.002）；其中出血性卒中發生率兩個劑量的達比加群組均顯著低於華法林組（均P＜0.01）。大出血風險達比加群110mg組顯著低於華法林組（P=0.003）。pa> pa>pa> pa data-size="14.00pt">圖2RE-LY結果：卒中或體循環栓塞pa> pa data-size="14.00pt">據參與此項研究的中國醫學科學院阜外心血管病醫院朱俊教授介紹，與華法林比較，①達比加群150mg組明顯減少卒中發生率，而大出血發生率與華法林相似；②達比加群110mg組預防卒中療效與華法林相似，但明顯減少大出血事件；③此外，達比加群的兩種劑量組均可明顯減少顱內出血、危及生命的出血及總出血發生率，認為該葯具有良好的安全性。pa> pa data-size="14.00pt">抗凝治療的老葯和新葯之間的比較孰優孰劣，是個難以回答的問題。目前看來，雖然達比加群在卒中預防的療效及降低出血風險方面較華法林顯示出優勢，但是其臨床應用時間較短，還缺乏長期的觀察結果，因此現階段達比加群還無法完全取代華法林。pa> pa data-size="14.00pt">七、「沒有最好，只有更好」pa> pa data-size="14.00pt">2009年的RE-LY研究肯定了達比加群的有效性及安全性，為幾乎走入死胡同的房顫抗凝帶來了新希望。隨之而來的有更多新型口服抗凝葯的出現，顯示了集團優勢。pa> pa data-size="14.00pt">2011年NEnglJMed公布的三項關於NOACs研究，都顯示出與達比加群相似的結果。其中AVERROES研究是用阿哌沙班2.5mgbid；ARISTOTLE研究是用阿哌沙班5mgbid；ROCKET-AF研究是用利伐沙班。特別是利伐沙班，每天需只服一次，順應性好。ROCKET-AF研究中使用的利伐沙班劑量為20mgqd，crcl在30-49ml/min時改為15mgqd。研究結果顯示了利伐沙班較華法林在預防卒中和非中樞神經系統栓塞方面的明顯優勢（見圖3）。但另一方面，如出現漏服，也會導致嚴重後果。pa> pa data-size="14.00pt">pa> pa role="textfield"> pa data-size="10.50pt">（day）pa> pa> pa data-size="14.00pt">圖3ROCKET-AF研究結果(2010AHA)pa> pa data-size="14.00pt">有關利伐沙班最新的研究結果，即2017年2月在巴塞羅那召開的歐洲心臟病年會公布COMPASS研究結果。該研究共有30多個國家、600多個醫學中心參與，共入組27402例確診的冠心病及外周動脈疾病患者，隨機分為三組，分別是：單葯利伐沙班5mgbid組、單葯阿司匹林100mgqd組與利伐沙班2.5mgbid聯合阿司匹林100mgqd組。研究終點第一是首次發生心肌梗死、卒中或心血管死亡；第二是首次發生嚴重的出血事件。該研究起自2013年2月，計劃2018年2月結束，但由於利伐沙班治療組獲益明顯，2017年2月宣布提前一年終止。結果表明：①與單用阿司匹林組相比，利伐沙班聯合阿司匹林組顯著降低主要終點事件風險，即降低心血管死亡、卒中或心肌梗死風險達24%（P<><><>pa> pa data-size="14.00pt">八、抗凝藥物過量處理pa> pa data-size="14.00pt">在抗凝藥物使用過量的處理方面，NOACs顯然不如華法林。華法林有明確的拮抗藥，即維生素K。而NOACs尚未研究出有效的逆轉劑，一旦藥物使用過量，很難處理。據參與RE-LY研究的中國專家朱俊教授介紹，最新有一項RE-VERSEAD試驗出台，這是評價達比加群逆轉劑——依達賽珠有效性的臨床試驗。其結果證實依達賽珠具有較高的安全性和有效性：用於不能控制的出血4小時內的逆轉有效率達98.8%。還有其他研究來評估Xa因子抑製藥的拮抗藥尚在進行中，這些都很值得期待。pa> pa data-size="14.00pt">九、腎功能不全時抗凝葯的選擇pa> pa data-size="14.00pt">對醫生比較關注的腎功能不全時的NOACs應用問題，由於利伐沙班經腎臟代謝較達比加群更少，因此對腎功能的要求更低。達比加群最好不用於肌酐清除率低於30ml/min的患者，如必須使用時，應減半量使用。而肌酐清除率15-30ml/min的患者仍可以考慮利伐沙班，所以利伐沙班對於腎功能相對差一些的患者可能更合適。(見表4)pa> pa data-size="14.00pt">表4NOACs在腎功能受損時的使用pa> table> tr> td width_="39.53%"> pa>pa> td> td width_="30.23%"> pa data-size="12.00pt">達比加群酯pa> td> td width_="30.23%"> pa data-size="12.00pt">利伐沙班pa> td> tr> tr> td width_="39.53%"> pa data-size="12.00pt">正常或輕度損害pa> pa data-size="12.00pt">（CrCl>50ml/min）pa> td> td width_="30.23%"> pa data-size="12.00pt">150mgbid或pa> pa data-size="12.00pt">110mgbidpa> td> td width_="30.23%"> pa data-size="12.00pt">20mgqdpa> td> tr> tr> td width_="39.53%"> pa data-size="12.00pt">中度損害pa> pa data-size="12.00pt">(CrCl:30-50ml/min）pa> td> td width_="30.23%"> pa data-size="12.00pt">110mgbid或pa> pa data-size="12.00pt">75mgbidpa> td> td width_="30.23%"> pa data-size="12.00pt">15mgqdpa> td> tr> tr> td width_="39.53%"> pa data-size="12.00pt">重度損害pa> pa data-size="12.00pt">(CrCl：15-30ml/min）pa> td> td width_="30.23%"> pa data-size="12.00pt">75mgbidpa> td> td width_="30.23%"> pa data-size="12.00pt">15mgqdpa> td> tr> tr> td width_="39.53%"> pa data-size="12.00pt">嚴重損害pa> pa data-size="12.00pt">(CrCl<15ml>pa> td> td width_="30.23%"> pa data-size="12.00pt">不推薦使用pa> td> td width_="30.23%"> pa data-size="12.00pt">不推薦使用pa> td> tr> table> pa data-size="12.00pt">註：CrCl:肌酐清除率pa> pa>pa> pa data-size="14.00pt">十、房顫腦卒中預防的中國建議pa> pa data-size="14.00pt">2015年5月國家衛生計生委腦卒中防治工程委員會發布了《中國心房顫動患者卒中防治指導規範》，即具有中國特色的房顫卒中預防的總體治療建議。pa> pa data-size="14.00pt">該《規範》明確指出：有抗凝治療適應徵，即CHADS2評分≥2或有卒中或短暫性腦缺血發作（TIA）病史，在使用華法林治療時難以控制INR達到目標範圍（2.0-3.0）或不能常規監測INR（每月至少一次）、或華法林嚴重不良反應及其他禁忌時，在充分風險評估並與患者進行溝通後，可選用新型口服抗凝葯。此條為I類推薦。pa> pa data-size="14.00pt">Ⅱa類推薦中應區別不同的臨床情況：如顱內出血風險高時，選用NOACs；伴有終末期腎病（包括透析患者），可選用華法林；拒絕應用NOACs及華法林者，可選用抗血小板藥物治療。pa> pa data-size="14.00pt">Ⅲ類推薦有服用華法林後，如INR控制較好且無明顯副作用，應繼續使用華法林而無必要更換為NOACs。對嚴重腎功能損害（CrCl＜15ml/min）者，不應使用NOACs。pa> pa data-size="14.00pt">話題回到最初，關於華法林與達比加群或利伐沙班的孰優孰劣問題，應該說「沒有最好，只有更好」，應根據病人具體情況來選擇。NOACs價格昂貴，使其在基層使用受限。但NOACs應用相對簡單，且不受飲食影響，療效至少不遜於華法林，大出血的風險較低，尤其是顱內出血較華法林更少。這些都是NOACs的優勢所在。華法林雖然有這樣那樣的缺點，但是價格便宜、有明確的監測指標以及過量後有有效的逆轉解救藥物，這些都使華法林能夠在未來的房顫抗凝之中仍佔有一席之地。pa> pa data-size="14.00pt">pa> pa data-size="14.00pt">（2018年1月）pa> pa data-size="10.50pt">pa> pa data-size="14.00pt">註：本文發表於《中國鄉村醫藥》雜誌2017年24卷23期，2018年25卷1、3、5期。pa> pa>pa>

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