類固醇糖尿病的臨床研究

類固醇糖尿病的臨床研究

邢小燕，李光偉

(中日友好醫院內分泌科，北京 100029)

類固醇糖尿病是指由於體內糖皮質激素(GC)過多(腎上腺皮質過度分泌或外源給予)所導致的一種糖代謝障礙，在糖尿病分型中屬於繼發範疇。與2型糖尿病相比，類固醇糖尿病有其自己的臨床和治療特點。在重症急性呼吸綜合征(SARS)襲擊人類的今天，關注類固醇糖尿病的臨床研究進展，有其重要的現實意義。

1 類固醇糖尿病的病理生理基礎

GC是由腎上腺皮質束狀帶分泌的類固醇激素，屬21碳甾體。GC的命名是因為它對糖代謝有重要影響，另外，它在調節脂肪、蛋白質和水鹽代謝，維持各組織器官的正常生理功能，減輕過度的應激反應上也發揮著重要的生物學作用，是維持生命所必需的激素。GC升高血糖的經典機制主要是：(1)刺激肝糖原異生。包括提高肝糖原異生關鍵酶——葡萄糖-6-磷酸酶和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)的活性，促進肌肉蛋白質分解釋放氨基酸及脂肪分解釋放遊離脂肪酸，從而增加肝糖原異生的底物等。(2)抑制外周組織對葡萄糖的攝取和利用。實驗研究發現高濃度GC不僅能抑制胰島素與其受體結合，還能損傷外周組織胰島素受體後葡萄糖轉運系統的作用。(3)增加肝糖原合成。GC的這一作用是通過提高肝糖原合成酶的活性來實現的。(4)對胰升糖素、腎上腺素及生長激素的升糖效應有「允許」和「協同」作用。GC的升糖作用與胰島素的降糖作用相拮抗，在正常情況下，二者相互協調共同發揮 著調節血糖的機能。當GC過低時，機體會發生低血糖，過多時，可拮抗胰島素作用——即產生胰島素抵抗，最終導致糖耐量受損、糖尿病。

2 類固醇糖尿病的臨床特點

庫欣綜合征(促腎上腺皮質激素依賴性或非依賴性)患者由於腎上腺皮質過度分泌GC，約30％—40％發生糖尿病。在臨床上，由於GC具有減輕感染性和非感染性炎性反應、減少滲出、免疫抑制、抗休克、抗毒素等藥理作用，被廣泛應用於治療免疫系統、呼吸系統、心血管系統及造血系統的疾病等。但是，GC的藥理特性恰是一把「雙刃劍」，在發揮治療

作用的同時，也可能產生一系列副作用如並發糖尿病、各種感染、骨質疏鬆、消化道潰瘍等。有關應用GC後糖尿病的發生率因病情、研究例數、劑量和療程的差異而報道不同，約在10％—40％左右。

GC導致糖尿病的發生過程具備與2型糖尿病發病相似的一些特點，即胰島素抵抗—B細胞功能受損-糖耐量減低(1GT)／糖尿病兩步曲，但與2型糖尿病相比也有不同之處。

2.1 病情發展較快，且具有可逆性 —些模擬研究顯示，非生理劑量的GC可很快對人體正常的胰島素分泌功能和糖代謝造成損害。如有報道健康志願者口服強的松龍30 mg／d，6 d後即可產生空腹胰島素脈衝分泌節律受損和第一時相胰島素高分泌。另有研究利用高胰島素-正葡萄糖鉗技術發現，10例健康志願者口服地塞米松(4 mg／d)，4 d後，空腹及口服葡萄糖耐量試驗(OGTF)2 h血漿胰島素水平與基礎值相比分別升高了2.3倍和4.4倍，而葡萄糖清除率下降了34％，同時血漿遊離脂肪酸、瘦素水平也明顯升高。

研究報道臨床上GC誘導糖尿病發生的平均時間為6周，但也可以發生在治療的任何時候。我們分析了我院收治的132例SARS患者的臨床資料，結果顯示這些既往無糖尿病史的病例在GC治療期間約36.3％發生了糖尿病，發生糖尿病的平均天數為17.5 d，最短為7.7 d。

根據GC的葯代動力學，其致高血糖的作用多在停葯48 h／後明顯削弱甚至消失，臨床上常常可以看到GC減量或停用以及庫欣綜合征患者祛除病因後糖尿病逐漸緩解，未緩解者往往提示病情不可逆轉。

2.2 類固醇糖尿病發生的相關因素 GC的劑量和療程與糖尿病發生密切相關。但無論是在正常人還是在病例研究中，均發現GC劑量似乎是更重要的影響四素，有研究將20例健康志願者隨機分在地塞米松高劑最組(6mg／d，d)和低劑量組(2 mg／d，3d)，每組10例．採用微小模型分析方法發現，與基礎值相比．胰島素敏感性在高劑量組和低劑景組分別下降了69％和46％，葡萄糖清除率和胰島素敏感性×胰島素曲線下面積(反映胰島素介導的葡萄糖攝取和抑制肝糖生成的一個指數)下降僅發生在高劑量組，而在低劑量組無明顯變化，結果顯示GC對糖代謝的損害與其劑量有關。在一項對GC的大樣本病例對照研究中(n=ll855)發現，氫化考的松每日增加40 mg、80mg、120 mg，>120 mg，則糖尿病發生的危險分別增加1.77倍、3.02倍、5.82倍、10.34倍。

器官移植後糖尿病(PTDM)是GC抗排異治療中發生的主要副作用之一．有人分析了173例腎移植10周後患者的臨床資料，發現該人群中ICT發生率為31％，PTDM的發生率為18％，多因素分析顯示強的松龍日劑最與PTDM和IGT的發個獨立正相關。在風濕病的治療中也顯示了GC劑量與類固醇糖尿病發生強烈相關的趨勢。

在我院132例SARS患者的臨床資料中，甲基強的松龍日最大劑量組(>160 mg/d)發生糖尿病的幾率為最小劑量組(≤80 mg／d)的5倍(64.7％vs13％，p<0.05)，療程≥3周組為≤3周組的3.6倍(61.9％vs17.4％，P≤0.05)，而每日平均劑最＜90mg同時療程<15d的患者糖尿病發生率僅為10.5％。多因素分析在調整了年齡、性別因素的影響後，發現僅激素日最大劑量與糖尿病的發生顯著相關。我們的研究表明日劑量過大和療程過長都是發生糖尿病的危險因素，但日劑量過大似乎更重要。

此外，研究發現年齡、糖尿病家族史、肥胖等2型糖尿病的易患因素對類固醇糖尿病的發生同樣有顯著影響，故老齡、陽性糖尿病家族史及肥胖人群應視為高危人群。在上述人群中，GC的應用也是類固醇糖尿病發生的獨立危險因素。因此，選擇GC治療時要充分考慮風險／益處之比，嚴格掌握適應症和禁忌症，合理應用。對於高危人群要慎用或不用，一旦應用要加強對血糖的監測。

2.3 類固醇糖尿病的血糖特點 一般來說，常用的中效類GC製劑如甲基強的松龍作用最強的階段是在用藥後4～8 h，短效和長效類GC製劑作用時間有所差別。在每日上午一次給葯的模式下，患者的血糖水平是以餐後升高為主，尤其是下午—睡前血糖難以控制，空腹血糖多為正常或輕微升高，因此早期診斷類固醇糖球病要注意查餐後血糖。嚴重者空腹和餐後血糖水平均明顯升高。臨床上除針對性治療外，將全日GC劑量分為上，下午兩次使用也是避免下午血糖過高的一個好方法。

較大劑量GC治療的患者約在10—14d其內源性皮質醇分泌完全被抑制，患者體內從04:00—l0:00既無內源性也無外源性皮質激素的作用，在此期間由於無皮質激素的糖異生作用而發生低血糖者並非少見，其原因是所用的口服降糖葯或胰島素的作用時間超過了GC所產生的抗胰島素作用時間。因此，在治療較大劑量、長療程GC導致的糖尿病時，應注意清晨和上午易發生低血糖，而下午多為高血糖這一特點。

3 類固醇糖尿病的治療策略

GC導致的高血糖狀態如不及時處理，將不利於患者原發病的控制，並易並發感染，嚴重者甚至會發生高滲性昏迷、酮症酸中毒。因此積極控制血糖是十分重要的。類固醇糖尿病的治療原則同2型糖尿病一樣，包括飲食、運動治療及選擇合理的降糖藥物等，但有其自身的特點。

3.1 非藥物干預治療 對於輕度高血糖患者，一些研究者建議在考慮藥物治療之前至少應觀察2周，其間給予合理飲食和適量運動，往往胰島功能可以逐漸恢復，隨之高血糖自行緩解。其他措施包括隨著原發病好轉GC要及時減量和停用，以及對庫欣綜合征的根治等。

3，2 口服降糖藥物干預治療 單純飲食控制、運動治療效果不好，白天血糖＞10 mmol／L時，應考慮口服降糖藥物治療如磺脲類、諾和龍、拜唐蘋、二甲雙胍以及噻唑烷二酮類等，如何選擇要根據患者血糖的特點、年齡、體重、肝腎功能等狀況決定。患者的原發病也是一個要考慮的因素，例如二甲雙胍要避免用於有增加乳酸生成傾向的疾病如肝腎疾病、呼吸疾病(特別是急性呼吸窘迫綜合征)、兒科疾病等。不同機理的藥物也可以聯合應用如磺脲類+拜唐蘋／二甲雙胍／噻唑烷二酮類等，以提高療效。

特別要提出的是，GC致胰島素抵抗的特性和噻唑烷二酮類治療胰島素抵抗的作用機理正相反。噻唑烷二酮類藥物是近年來新開發的胰島素增敏劑，其通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)γ，調控葡萄糖轉運子(GLUT)-4基因和有關脂肪代謝基因表達，促進前脂肪細胞向脂肪細胞轉化，增加GLUT-4在細胞的生成和運動，增強胰島素受體後信號傳遞，從而提高機體對胰島素的敏感性，有效地降低血糖。在健康志願者中的研究表明，曲格列酮能逆轉地塞米松誘發的胰島素抵抗，恢復正常糖代謝。有報道7例長期應用CC的糖尿病患者，其中5例接受胰島素治療，1例為口服降糖葯+胰島素，1例為口服降糖葯，所有患者在聯合服用曲格列酮5—8周後，血糖明顯下降，降糖藥物劑量穩定或減少，葡萄糖曲線下面積減少，而胰島素曲線下面積增加，提示曲格列酮在減輕胰島衰抵抗的同時，改善了胰島B細胞的分泌功能。目前，曲格列酮由於其肝毒性作用已被淘汰，取代的是更有效和安全的新葯——羅格列酮、匹格列酮。

3.3 胰島素干預治療 出現下列情況中任何一種應考慮胰島素治療：口服降糖藥物效果不好、空腹血糖＞11.1 mmol/L、肝腎功能損害、患者處在發燒、感染等應激狀態。胰島素劑型包括：短效(RI)、預混30R或50R、中效(NPH)。治療模式可根據臨床特點靈活選擇。起始劑量通常為每日20—30 u，以後根據血糖水平及時調整。現將國外研究報道和我們治療類固醇糖尿病的體會介紹如下：

治療模式1：如患者空腹血糖水平正常或輕微升高，以餐後血糖水平升高為主。(1)早餐前NPH或預混30R(或50R)，每日一次治療。(2)早餐前NPH或預混30R(或50R)，晚餐前RI。(3)三餐前RI。(4)早餐前NPH+RI，中、晚餐前RI。

治療模式2：如患者空腹和餐後血糖水平均升高。(1)早、晚餐前NPH+RI或預混30R(或50R)。(2)早餐前、睡前NPH+RI或預混30R(或50R)。(3)三餐前RI+睡前NPH每日4次治療。

治療模式3：胰島素劑量分配特點

病例1：男性，40歲，既往無糖尿病史。因患SARS用甲基強的松龍治療，11d後(總劑量2.4 g)發生糖尿病，血糖特點為：空腹7.5 mmol／L，早餐後10.0 mmol／L，午餐後19.8 mmol／L，晚餐後11.8 nmml／L，睡前8.7mmol／L。給予三餐前RI十睡前NPH 4次治療,當劑量逐漸調整至早餐前RI10U，午餐前RI 20 U，晚餐前RI 18 U，睡前NPH 6 U時，清晨一上午血糖控制良好，但下午一睡前血糖仍偏高，此時停用睡前NPH，將之調整到早餐前，白天血糖亦平穩。隨著SARS病情好轉，甲基強的松龍漸減量，1.5個月後，改為強的松15 mg／d，2個月後完全停用強的松。在此期間血糖水平逐漸恢復正常，胰島素也逐漸減量至停用。

小結：由於類固醇糖尿病患者血糖以下午一睡前升高為主，故RI劑量在午、晚餐前超過早餐前已成為此類患者胰島素治療的特點，當清晨一上午血糖已正常，下午一睡前血糖仍偏高時，將3餐前RI+睡前NPH4次治療改為早餐前NPH+RI，中、晚餐前RI 3次治療，能收到很好效果。

病例2；男性，68歲，既往無糖尿病史。因多發性骨髓瘤採用激素循環治療(即每14d中的第1，2，3天早晨口服地塞米松40mg)。血糖特點為：地塞米松治療的第1，2，3天升高尤以下午一睡前明顯，第4天後逐漸減輕，第6天後完全正常。糖化血紅蛋白為9％。同樣給予胰島素循環治療，患者血糖控制良好。具體方法為：

第1—2天：早餐前NPH 55 U+RI5 U，晚餐前NPH 25 U+RI 15 U。第3天：早餐前NPH40U+RI 5 U，晚餐前NPH 20U+RI10 U。第4天：早餐前NPH 30U。第5天：停用胰島素。

小結：由於患者的高血糖狀態隨著GC的減量而迅速改善，此時胰島素應及時減量或停用，否則易發生低血糖。同時也表明胰島素治療模式因病情而異。

病例3：男性，49歲，20年糖尿病史(一直口服優降糖治療，因終末期腎病透析後頻發低血糖停用)。在腎移植後每天早晨口服強的松20 mg，1個月後血糖開始升高，每天早晨口服優降糖lo mg效果不好。血糖特點為：早晨7.5 rnmol／L，中午11.0

mmol/L，晚間20.1 mmol／L。停用優降糖，改為早餐前NPH 10U+RI 5 U(相當於預混30R 15 U)治療後，早晨和中午血糖水平正常，但晚間血糖仍高，將強的松劑量調整為每日上、下午各10 mq，晚間血糖水平恢復正常。

小結：本例雖不屬類固醇糖尿病，但給我們的啟示是，病情穩定的糖尿病患者在用GC後血糖會升高甚至惡化，當口服降糖藥效果不好時，應考慮胰島素治療。臨床中治療方法靈活多變，在胰島素劑量穩定不變的情況下，調整激素服用方法同樣能達到控制血糖的目的。

3.4 血糖監測和控制目標 在GC治療中常規監測血糖是十分必要的，有研究建議：(1)既往無糖尿病史者，每2日測空腹血糖。(2)空腹血糖＞6.1mmol／L者，每日測空腹血糖。(3)空腹血糖＞8.3mmol／L者，隔日測空腹及(午)餐後2h血糖。(4)接受降糖藥物治療者，如血糖穩定應隔日測空腹及(午)餐後1h血糖。(5)接受降糖藥物治療者，如血糖不穩定應每日測空腹、餐後及睡前血糖。

血糖控制目標是：空腹血糖＜6.1mmol／L；餐後2h血糖<10.0mmol／L；睡前血糖<7.8 mmo/L。老人、對低血糖反應遲鈍的患者以及CC短療程患者的血糖控制目標可以適當放寬。

（國外醫學內分泌學分冊2003年11月第23卷第6期）