用藥指導 ▎警惕別嘌醇片引起的重症葯疹

別嘌醇為次黃嘌呤的異構體，是黃嘌呤氧化酶的抑製劑，可阻止次黃嘌呤和黃嘌呤代謝為尿酸，從而減少尿酸的生成，是目前唯一能抑制尿酸合成的藥物。臨床主要用於原發性和繼發性高尿酸血症，尤其是尿酸生成過多而引起的高尿酸血症；反覆發作或慢性痛風；痛風石；尿酸性腎結石和(或)尿酸性腎病；有腎功能不全的高尿酸血症。2012年1月1日-12月31日，國家藥品不良反應監測中心病例報告資料庫共收到別嘌醇片不良反應/事件病例報告485例，嚴重不良反應/事件病例報告140例。嚴重不良反應/事件累及系統排名前3位的依次為皮膚及其附件損害、胃腸道損害、全身性損害，三者合計佔總例次的81.11%。別嘌醇片的嚴重皮膚及其附件損害別嘌醇片嚴重皮膚及其附件損害主要表現為重症葯疹，如：剝脫性皮炎(24例)、重症多形紅斑型葯疹(6例)、中毒性表皮壞死松解症(1例)。典型案例1患者，男，34歲，因高尿酸血症口服別嘌醇片0.2 g，3次/日。連續服用20天後，全身初見皮疹，類似麻疹，並開始發熱38℃，後升高至40.7℃。患者在外院一直以「病毒疹」 治療，後出現全身皮膚脫落，尤以面部為重，並有紅腫。經檢查發現患者谷丙轉氨酶為285 IU/L，肝功能異常，診斷為剝脫性皮炎。停用別嘌醇片，予葡萄糖酸鈣注射液、地塞米松磷酸鈉注射液、復方倍他米松注射液抗過敏，多烯磷脂醯膽鹼膠囊護肝治療。7天後癥狀明顯改善，14天後全身(特別是面部)不再脫皮，紅腫消退，皮膚僅有少許發紅，體溫恢復正常。典型案例2患者，男，57歲，10月20日因痛風口服別嘌醇0.1 g，1次/日。11月9日面部出現紅斑腫脹，疼痛明顯，皮疹逐漸增多，漸累及軀幹及四肢；11月11日開始，皮疹迅速加劇，全身紅腫，軀幹部似燙傷樣改變，自行停葯；11月15日出現發熱，最高體溫38.5℃；11月18日就診，診斷為重症多形紅斑型葯疹，予地塞米松10 mg靜滴；11月19日住院治療。入院查體：面部、軀幹及四肢見大小不等的紅斑、腫脹；軀幹部似燙傷樣改變，丘疹部分融合，未見水皰；口腔、外陰部黏膜糜爛、破潰。入院後予皮質激素靜滴抗過敏，相應補鉀、補鈣及保護胃黏膜等支持治療。至12月12日，患者一般情況良好，體溫正常，無不適主訴，四肢及面部皮疹已脫落，無癢感、痛感等不適，口腔及外陰黏膜修復完整，予出院。典型案例3患者，男，45歲，4月20日因尿酸高就診，給予口服別嘌醇片。4月29日患者出現乏力、畏寒、雙眼不適等癥狀。自服退熱葯及局部用滴眼劑，癥狀未見緩解，並於4月30日起前胸開始出現紅斑，雙手心出現紅斑基礎上的鬆弛性水皰，伴高熱，體溫最高達40℃。5月3日尿常規：尿膽原(+++)，蛋白質微量；血生化：ALT 120 IU /L， AST 101 IU /L， ALB 32 g/L。5月4日皮科查體：患者全身瀰漫暗紅色斑疹，紅斑基礎上可見櫻桃至核桃大的水皰，最大直徑達7 cm，皰壁薄，鬆弛，皰液呈黃色，部分水皰破潰，以軀幹部為主的皮疹大面積融合，表皮鬆解。軀幹、耳後、上肢可見散在糜爛面，口、眼、生殖器黏膜糜爛，雙眼瞼水腫，唇可見糜爛、結痂，雙手腫脹，尼氏征(+)，診斷為中毒性表皮壞死松解症。5月5日血生化：ALT 171 IU /L ，AST 80 IU /L ，ALP 98 IU/L ，GGT 123 μmol/L，TBiL 20.7 μmol/L，DBiL 11.2 μmol/L，TBA 7.2 μmol/L；停用別嘌醇片，給予甲強龍、美羅培南靜滴，血漿1 400 ml分4天靜滴，外用莫匹羅星軟膏、爐甘石洗劑，紅霉素眼膏、氯黴素眼水。5月19日病情好轉，複查血生化：ALT 100 IU/L，AST 26 IU /L ，ALP 84 IU /L ，GGT 62 μmol/L，TBiL 6.7μmol/L，DBiL 3.3 μmol/L，TBA 4 μmol/L，各項指標均有好轉。不合理用藥問題禁忌證用藥部分說明書中指出，「對本品過敏、嚴重肝腎功能不全和明顯血細胞低下者禁用。」典型案例：患者，女，75歲，有青黴素類、頭孢類、磺胺類藥物、抗痛風葯過敏史。因「右肱骨外科頸骨折、高血壓病、痛風性腎病」 入院。入院後患者應用舒血寧注射液、參附註射液、依那普利片、仙靈骨葆膠囊等對症治療。患者於10月17日開始口服別嘌醇片0.2 g，3次/日。10月18日開始出現紅色斑疹，有癢感；予左西替利嗪片2.5mg，口服，1次/日；地塞米松10 mg，肌注，2次/日以及爐甘石洗劑外用對症治療。至10月20日，患者皮膚呈大片紫紅色斑，其上出現大小不等鬆弛型水皰，以頸部皮膚和大腿內側皮膚為著，尼氏征(+)，伴顏面部浮腫。口腔黏膜糜爛及眼瞼黏膜淺表糜爛，有黃白色分泌物。全身皮膚有觸痛感，體溫在38～39℃，伴胸悶、氣緊，診斷為「中毒性表皮壞死松解症」。立即停用所有可疑藥品，予地塞米松10 mg，靜滴，1次/日；西咪替丁0.2 g，靜推，1次/日；左西替利嗪片5 mg，口服，1次/日；莫匹羅星軟膏外塗以及生理鹽水洗眼等。至10月22日患者訴皮膚痛感減輕。存在藥物相互作用老年人的基礎疾病相對較多，從而使聯合用藥、合併用藥比率較高，發生藥物相互作用的情況也較常見。從別嘌醇片病例分析中可以看出，別嘌醇片合併用藥的現象較多。合併使用的藥品主要有抗高血壓葯、血脂調節葯、利尿葯、降糖葯、抗感染藥物等，具體品種有秋水仙鹼片、阿司匹林腸溶片、吡嗪醯胺片、卡托普利片、辛伐他汀片等。其中還有一些病例使用了說明書明確提示與別嘌醇片存在不良相互作用的藥物，如氨苄西林、華法林。典型案例：患者，男，76歲，因「腹痛、發熱1周」入院，入院診斷「急性膽囊炎，深靜脈血栓形成後(病史3年)」，術後一直服用華法林抗凝，既往慢性腎功能不全病史1年余。近期因尿酸高給予別嘌醇片0.2 g，口服，1次/日；碳酸氫鈉片0.5 g，口服，1次/日治療。入院後因「急性膽囊炎」給予0.9%氯化鈉注射液40 ml+頭孢地嗪鈉針2.0 g，靜滴，2次/日；奧硝唑針0.5 g， 靜滴，2次/日抗感染治療。入院2天後，查房時發現患者全身出現大片風團，以軀幹為主，無瘙癢，予停用可疑過敏藥物頭孢地嗪鈉、別嘌醇片等，予氯雷他定片、10%葡萄糖酸鈣針靜推、氯苯那敏針肌注抗過敏治療。入院治療10天後患者全身有多發脫屑性紅斑，顏面水腫，眼裂縮小，考慮為剝脫性皮炎，繼續予抗過敏對症治療。不適當的用藥時機和用藥劑量在別嘌醇片藥品說明書和2010年版《臨床用藥須知》均提示，①別嘌醇片不能控制痛風性關節炎的急性炎症癥狀，不能作為抗炎葯使用。②必須在痛風性關節炎的急性炎症癥狀消失後(一般發作後2周左右)方開始應用。數據分析顯示，有部分病例報告中患者是在痛風性關節炎急性炎症發作期使用了別嘌醇片。典型案例：患者，男，55歲，10月13日體檢發現血尿酸507μmol/L，伴時有膝關節疼痛，給予別嘌醇片0.1 g，口服，3次/日。10月20日開始出現頭痛，無皮疹。10月24日開始出現頭痛、雙瞼紅腫，於眼科就診後，給予口服阿莫西林，及滴眼藥水(利巴韋林、氧氟沙星)。10月29日出現全身皮疹，雙瞼紅腫加重，口腔黏膜糜爛、發炎，考慮阿莫西林過敏，予停服阿莫西林及別嘌醇片，給予激素治療後癥狀於11月28日完全緩解。繼續按醫囑服別嘌醇片，服用1片後出現雙瞼不適反應，自行服第3片後癥狀明顯加重，並出現全身潮紅、皮疹、雙瞼紅腫。特殊患者未減量服用別嘌醇片說明書[注意事項]指出，「有腎、肝功能損害者及老年人應謹慎用藥，並應減少1日用量。」從死亡病例和嚴重病例分析中顯示，有些老年人並未減量使用藥物。典型案例：患者，男，83歲。於2011年12月21日始規律服用別嘌醇片0.1 g，3次/日。2012年1月7日始雙下肢出現皮膚瘙癢，淡紅色皮疹，並開始逐漸蔓延全身。2012年1月15日始出現發熱，自服維C銀翹片、阿莫西林等藥物3天，以及門診予頭孢泊肟酯、克感利咽口服液等藥物後，癥狀仍沒改善。2012年1月19日予停服別嘌醇片，於2012年1月26日入院治療，查體：T 39.7℃，BP 134/74 mm Hg，全身皮膚可見暗紅色充血性皮疹，無水皰及膿皰，雙側呼吸音正常。實驗室檢查：白細胞21.17×109/L，降鈣素原檢測4.33ng/ml，谷丙轉氨酶166 IU/L，穀草轉氨酶74 IU/L，血清總膽紅素21.7 μmol/L，直接膽紅素測定8.6μmol/L，肌酐152.8μmol/L。體溫呈弛張熱或雙峰熱，偶咳嗽，痰少。經初始治療方案後癥狀仍沒有改善，於2012月1月29日，醫囑予地塞米松5 mg 靜推，體溫逐漸降至正常，皮疹顏色較前減退。於2012月2月3日始，醫囑予潑尼松片10 mg，口服，3次/日， 後體溫一直維持正常，全身皮疹逐漸消退，2012月2月10日出院。相關建議鑒於別嘌醇片的嚴重不良反應較多，除與藥品本身特性有關外，還與多種因素相關，如患者個體差異、超劑量使用、不當配伍用藥、給葯時機等，因此建議臨床醫生在使用別嘌醇片時，需注意劑量、特殊人群，避免超適應證用藥，嚴禁禁忌證用藥；過敏體質患者、高敏狀態患者慎用；注意合併用藥，防止發生藥物相互作用；服用後，如果出現任何皮膚反應或其他超敏反應體征應當立即停葯，及時到皮膚科診治。
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