使用抗真菌藥物，莫忘保護肝臟

一名25歲的已婚女性，因不明原因肝損傷前來看我的門診。此前已看過多名肝病或感染病科醫生，做過各種肝病相關的檢查，排除了慢性病毒性肝炎、酒精性肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝病和遺傳代謝性肝病等；曾考慮過藥物性肝損害，但因「缺乏證據」而未確定；多名醫生建議肝穿刺病理活檢。我詳細問診並閱讀所有檢驗單和影像資料之後，同樣未能獲得有助於確診的線索，也同樣建議患者接受肝穿刺檢查。就在決定收住院的時候，我再次追問了半年內的用藥史。此時病人略顯尷尬地問我：「約在2個月前，也就是在我結婚後一個月，因患黴菌性陰道炎，我用過氟康唑栓治療，這算不算用藥史？」我立即收回了住院證，說道：「你可是『隱瞞』病史哦！」此時我比較有把握地診斷其為「抗真菌藥物性肝損傷」。囑咐患者不要再到處求醫，更不要亂吃藥物，按照藥物性肝損傷的處理原則實施保肝等治療，三個月後患者肝功能完全恢復正常。

這個故事告訴我們幾點事實：第一，抗真菌藥物，即使是陰道栓也可以引起肝臟損傷，更不用說口服或靜脈用藥；第二，抗真菌藥物導致肝損傷的「潛伏期」可能會很長，我見到過潛伏期長達半年者；第三，藥物性肝損傷的診斷依據主要是兩點：一是使用過有可能導致肝損傷的藥物，二是排除其他致肝損傷的病因；第四，處理藥物性肝損傷的方法主要也是兩點：一是停止使用致肝損傷的藥物，二是恰當使用保肝藥物；第五，藥物性肝損傷多屬於急性病，但恢復時間可能會比較長。

真菌感染尤其是深部真菌感染沒有細菌和病毒感染多見。大家對皮膚等淺表真菌感染（俗稱「癬」）應該比較熟悉，由於局部塗布的藥物劑量不大，吸收到血液中的藥物劑量較小，所以，局部使用抗真菌葯所致肝損傷並不常見，但口服或靜脈使用抗真菌藥物後致肝損傷的風險就比較大。

抗真菌藥物的種類有限，常用抗真菌藥物如下：多烯類抗真菌葯：如兩性黴素B、制黴菌素、灰黃黴素等，後兩種抗真菌葯副作用太大，已很少用於口服。兩性黴素B卻是抗真菌的常用藥，該葯的主要和嚴重不良反應是腎毒性，也會導致肝損傷；吡咯類抗真菌葯：如氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑等，這類藥物在臨床上應用最為廣泛，諸如念珠菌感染、麴黴菌感染、隱球菌感染等都可能使用到這類抗真菌藥物，而且具備多種劑型（靜脈、口服、外塗、栓劑等），因此其導致的肝損傷的案例也最多。棘白菌素類：包括卡泊芬凈、米卡芬凈和安妮芬凈等，這類藥物上市比較晚，價格比較昂貴，應用尚不多。主要用於白念珠菌和麴黴菌感染的治療，尤其是耐其他抗真菌藥物後的治療，但對隱球菌感染無治療作用。這類藥物也有肝腎毒性，但比較而言，其副作用要小一些。5-氟胞嘧啶：這個葯主要用於念珠菌和隱球菌感染，因效果比較弱，多與其他藥物如兩性黴素B等合用，其不良反應也包括用藥後轉氨酶升高。

上述臨床上常用的這些抗真菌藥物，無一沒有肝損傷，嚴重者甚至會引起肝衰竭。那麼為何抗真菌葯就如此「親睞」肝臟呢？我們需要簡單了解一下藥物性肝損傷的發生機制。藥物性肝損傷分為直接毒性和間接損傷。所謂直接毒性，就是藥物直接傷害肝細胞或膽管細胞，其程度與藥物的劑量呈正比；間接毒性是指藥物通過免疫或藥物代謝酶的異常而致肝損傷。絕大多數藥物性肝炎只在特異體質的人群中發生，與免疫損傷有關；大多數藥物在肝臟代謝，而肝臟是合成藥物代謝酶P450的主要器官，因此，無論是肝臟本身疾病導致P450的異常，或是藥物干擾了P450的活性，都會導致用藥後肝臟損傷。抗真菌藥物大多會干擾甚至嚴重干擾肝臟P450的活性，是其容易導致肝損害的主要機制，也是抗真菌藥物比其他藥物更容易出現肝臟不良反應的重要原因。

有鑒於此，臨床使用抗真菌藥物一定要注意以下幾個重要問題：一是嚴格掌握適應證和使用劑量與劑型等；二是用藥期間嚴密監測肝臟功能，尤其是轉氨酶和膽紅素的水平，一旦發現異常就必須及時處理；三是對有肝臟基礎疾病的患者，用藥前必須評估肝臟病的病情，尤其是肝功能狀況。四是一旦發生肝損傷，就應該立即處理，或停葯，或換藥，或減量，或積極保肝治療。

既然絕大多數抗真菌藥物都有可能導致肝損傷，那麼是否意味著在使用抗真菌藥物前就應該常規使用保肝藥物呢？否！以下情況建議預防性地使用保肝藥物：第一，肝臟病史明確，甚至比較嚴重，比如肝硬化患者；第二，使用抗真菌藥物的時間比較長，或合併兩種以上抗真菌藥物者；第三，患者的全身情況比較差，或伴有其他慢性疾病者，抗真菌葯治療後發生肝損傷的可能性比較大；第四，過去有過藥物性肝炎病史者；第五，過敏體質者，比如患有哮喘和過敏性皮炎、鼻炎等。

一般來說，深部真菌感染與大量長期使用抗生素和激素、長期住院、原發病病情較重等有關，所以，抗真菌治療的過程比較複雜。患者在院外使用抗真菌葯多是針對淺表真菌感染的，塗布用藥較多。如果需要口服用藥，建議大家一定要注意監測肝功能，一旦發現肝功能異常，應立即看醫生，不建議自主使用保肝藥物。最後，特別提醒大家：有肝臟疾病者，尤其要慎用抗真菌藥物。

來源：繆曉輝的個人網站