美科學家開發出活的半合成有機體 向人造生命邁重要一步

數十億年來，所有天然生命的DNA都只有4個「字母」：ATCG。數年前，美國科學家創造了兩種「新字母」，並把它們引入了大腸桿菌中。

但當時還沒有生物體「認識」這兩種新字母，它們要麼排斥新的鹼基，要麼直接死去。

最近，美國研究者在這項「創造人工生命」的工作中邁出重要一步，他們培養出了一種包含人工鹼基的活生命體。這個新型生命體能合成全新的蛋白質。

《科技日報》網站11月30日報道， 英國《自然》雜誌29日發表的一篇論文中，美國斯克里普斯研究所公布了合成生物學最新進展，他們培育了一種既能存儲又能檢索的人造遺傳信息的半合成生物體，其生成非天然改造蛋白質，效率與天然幾無差距。

該成果將成為人們創造新蛋白質和新功能的平台，但合成生物學目前的快速發展卻引發了擔憂，這種新科技被形容為「雙刃劍」，既可以用於新葯製造造福人類，也可能被用於隱藏信息用於一些不可告人的目的。

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細胞吸收兩種非天然氨基酸PrK和pAzF，合成的蛋白質發出綠色熒光

遺傳密碼由腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤和胸腺嘧啶4種核苷酸組成，它們成對形成了DNA雙螺旋的「台階」。在2014年，斯克里普斯研究所科學家弗羅伊德·洛姆斯伯格及其同事，培育出大腸桿菌的一種半合成菌株，除了4種天然核苷酸，還含有一個擴展的遺傳密碼，其中包含兩種非天然核苷酸。該細菌可以維持並再生經過改造的遺傳密碼，但人們當時並不清楚這種非天然的核苷酸，能否像正常DNA一樣編碼蛋白質。

現在，洛姆斯伯格團隊的成果表明，該細菌既能儲存也能檢索遺傳信息，可以轉錄非天然核苷酸，從而合成包含非天然氨基酸的蛋白質，且效率較天然狀態無顯著差距。團隊認為，該細菌可以作為一種平台來創造新的蛋白質和新功能。

羅梅斯伯格說：「這是一個細胞首次利用G、C、A或T以外的東西（鹼基）來轉化蛋白質。」

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新合成的鹼基對d5SICS - dNaM（上）與「普通」的C-G鹼基對（下）

研究人員表示，創造生物體以生成非天然的改造蛋白質，是合成生物學長久以來的一個目標，現在這個半合成生物體，已能夠製造包含非天然氨基酸的蛋白質。此次成果一方面為科學家運用非天然氨基酸來設計新型蛋白質鋪平了道路，另一方面也為創造新型療法、塑料和其它材料指明了方向。

洛姆斯伯格說，「未來這一技術將大有可為」。在尚未發表的成果中，該團隊將非天然鹼基插入了能夠提高細菌對抗生素耐藥性的關鍵基因中，含有非天然鹼基對的細菌對青黴素類藥物更敏感。

一直以來，有相當多的人對合成生物學目前的快速發展表示擔憂，他們認為這種「新型生物」未來可能會從實驗室中逃逸，在倫理角度和現實社會中都將造成無法預料的後果。麻省理工學院林肯實驗室生物工程師認為，該技術所造成的影響遠不止為製造全新功能的蛋白提供捷徑。就像一把雙刃劍，新的鹼基既然可以用來儲存信息，那麼它們也可以被用於隱藏信息用於一些不可告人的目的。

《科技日報》網站總編輯對此評論稱，在進化史中經歷了十億年之久的過程，加入人工干預會怎樣？斯克里普斯研究所培育的是一種全新的生命形式，不存在於自然界中，「離經叛道」必然招致批評。然而，人類延伸DNA生物學，並不是為了彰顯自己的技術力量，未來科學家們可以藉此研發出新葯，以及開發出以前不能想像的新型納米技術，其還將在更多的領域發揮潛力，惠及人類。

關於兩種人造新鹼基，觀察者網早在2014年就做過頭條報道，現重刊以供讀者參考：

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觀察者網2014年5月報道截圖

一夜之間，科學家徹底改變了地球的生命史。在漫長的歲月中，所有生命的遺傳密碼只有兩對鹼基組合，現在，人類合成了第三對。5月7日，權威科學雜誌《自然》期刊在線發表了美國加州斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute ,TSRI）的這項研究。雖然這對新鹼基目前僅與自然界複製系統「兼容」，還不能製造蛋白質，但這一突破打破了已有的構造規律，帶給我們無盡的想像，從研製新葯到創造另一種生命，一切皆有可能。

生命語言太貧乏——上帝不在乎，我們在乎

自然界的遺傳語言只有4個字母，即構成DNA的4種鹼基：A、T、C、G，其中A與T、C與G兩兩配對。此外還有一種鹼基U只出現在RNA里，取代T在DNA中的角色。（RNA中有D、I等稀有鹼基，但極為罕見）雖然生物豐富多彩，但一切多樣性歸根結底都由兩對鹼基承載。幾十億年來，似乎還沒有什麼生物對此提出「異議」，但人類顯然有自己的想法。

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美國科學家合成新鹼基可體內複製

最遲在上世紀60年代，已經有科學家在思考，生命是否能用其他化合物存儲遺傳信息。但直到1989年，人類才獲得實質性突破。瑞士聯邦技術中心的斯蒂芬·本納（Steven Benner）將特殊形式的C和G鹼基（iso-C，iso-G）加入DNA。這些鹼基被研究者稱為「滑稽字母」，但結果毫不滑稽、相當振奮人心——DNA在試管中能自我複製，並能轉錄成RNA，合成蛋白質。

近些年來，還有不少關於「新鹼基」的報道。但它們要麼是不能在體內穩定複製的人工鹼基，要麼是在生物體內從「普通」鹼基修飾而來，在嚴格意義上，都不是真正的「新鹼基」。

這怎麼能讓科學家們滿足呢？新研究的通訊作者、美國加州斯克利普斯研究所的化學家弗洛伊德·羅姆斯伯格（Floyd Romesberg）有更大膽的想法：製造全新的鹼基。「如果英語只有四個字母，也許你有三個輔音和一個母音，也許可以寫幾個詞，用它講幾個粗糙的故事。但如果多幾個字母，你就能寫更多東西，儲存更多的信息，就能寫更有意思的詞，更大的詞，更複雜的詞，更微妙的詞，更好的故事。」

所以他致力於添加新的字母。「倒不是說我覺得生命『需要』更多的遺傳信息，但是我認為，如果我們給生命以使用更多字母的能力，我們對它的理解會深入很多。」

「這非常激動人心。」得克薩斯奧斯汀大學的羅斯·泰爾（Ross Thyer）在《自然》上發表評論說，「從試管到活細胞是巨大的進步。」他說現在科學家可以探究一些基本問題了——比如，為什麼生命只使用了這四種鹼基。

科學家的「上帝之手」

拜科學家之賜，人類有望解答更多的「上帝之問」，但這一切得來不易。羅姆斯伯格介紹說，他們研究新鹼基已經有15年。

他們先人工合成各種鹼基類似物，然後測試產物是否能被負責複製DNA的聚合酶識別。在約300種化合物中，篩選出了60種候選者。從2008年開始，該團隊試圖從候選者里尋找全新的「鹼基配對」，在3600種組合中，他們發現d5SICS和dNaM很有希望，將其命名為X和Y。實驗證明，這對人造鹼基在試管中能自我複製，而且被轉錄成了RNA。不過，它們的配對有些勉強，不是像普通鹼基那樣靠氫鍵綁定，而是靠疏水作用。

雖然使用了X和Y的代號，但是羅姆斯伯說，「這挺尷尬的，我們的名字糟透了。d5SICS和dNaM這名字只是非常複雜的化學名的簡寫。」羅姆斯伯解釋道，因為他的實驗室過去幾年裡探索了如此多的新鹼基，「我們沒法給每個都起上諸如X、Y、α或者β這樣可愛的名字——實在太多了。」

更大的挑戰在於「體內實驗」，如果新DNA不能在生物體內穩定存在並複製，那麼這項研究的意義就會黯淡許多。科學家為了在移植目標——大腸桿菌上安插「卧底」，求助於某種微藻。其葉綠體的相關基因被編入大腸桿菌後，能合成特殊的轉運蛋白，可將新鹼基轉入細菌體內。含有一對新鹼基的DNA順利進入大腸桿菌後，科學家開始給它們喂新鹼基大餐，當大腸桿菌成長並分裂時，新鹼基也跟著DNA一起複制。數據顯示，新鹼基至少複製了24輪，並維持了近一周時間。當新鹼基斷糧後，大腸桿菌用天然鹼基替代了它們。

這顯示新技術具有極高的安全性。即使有細菌逃逸到自然環境中，因為沒有新鹼基食物，所以註定死去或用天然鹼基。

「全靠人類自己」

科學家研究新鹼基並非只是為了興趣和對生命的理解，也是為了「懸壺濟世」。從來就沒有救世主，新葯不會從天上掉下來。新鹼基的引入可以修飾生物的DNA，再利用這些生物的「肉體」，合成自然界沒有、而人工方法又不易合成、提純的藥品。

開發這種擴展字母表的斯科瑞普研究所已經成立了一家公司，嘗試用這一新技術研發新的抗生素、疫苗和其他產品，雖然距離實際應用還有相當的距離，畢竟對應什麼氨基酸，能否被蛋白質「翻譯」系統識別，都是巨大的難題。

更強大的DNA儲存器或計算機也不會憑空產生。新增加兩個字母，DNA計算機就有望從4進位升格為6進位，存儲能力和運算能力將得到空前提升。不過，「傳說中」的DNA計算機也存在不足，讀寫速度慢，且穩定性很難保證。

但這一小步開啟了無限的未來。「有沒有可能添加更多的鹼基呢？」泰爾在《自然》的評論中說，「能不能用這些新零件創造出更複雜的生物呢？」

6種鹼基意味著更龐大的氨基酸編碼庫。天然氨基酸只有20種？那麼多出的名額就給人工合成的氨基酸吧。完全人造的生命或許都不再是空想。

在評論的結尾處，泰爾說，「而今的遺傳學發現了一種機制，可以誕生更加豐富的生物多樣性，並有可能創造更加美好的生物學未來。」

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理論上，新增加的鹼基將大大擴充氨基酸編碼庫，從而製造更多種類的蛋白質

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