中美微網大查房【複發性卵巢癌熱點問題探討】討論部分（一）

各位老師，各位同道晚上好，我今天根據本次查房給我安排的題目，和大家討論一下腹腔熱灌注化療在複發性卵巢癌中的應用。20世紀80年代就已經提出腹腔熱灌注化療的概念，最初應用於腹膜癌。90年代後應用逐漸廣泛，目前腹腔熱灌注化療對腹膜間皮瘤、腹膜假粘液瘤，闌尾腫瘤以及胃腸道腫瘤都有效，對於腹膜間皮瘤和腹膜假粘液瘤來講是一種標準的治療方式。美國腹膜惡性腫瘤學會已經針對有腹膜轉移的結直腸癌發布了相應的腹腔熱灌注化療指南。近年來，腹腔熱灌注化療也用於有腹腔轉移的卵巢癌和子宮內膜癌。

腹腔熱灌注化療的主要作用機理有以下幾點：第一：熱量本身的物理作用能夠直接殺傷腫瘤細胞；第二：腹腔熱灌注可以增加腫瘤細胞對化療藥物的通透性；第三：腹腔熱灌注化療可以抑制腫瘤細胞損傷的修復和增值。

目前腹腔熱灌注化療在婦科腫瘤的應用主要集中於卵巢癌。目前相關文獻不多，可查到33項相關研究，但是質量等級不高。現在有越來越多的證據支持使用熱灌注化療，NCCN等指南均有提到這種治療方式，但並未列入正式推薦。研究質量證據等級不高，結果不一致為主要原因。

我們來看去年發表的這篇Meta分析，包括了有37項研究，該分析的結論是對於初始以及複發的卵巢癌患者，腹腔熱灌注化療比靜脈化療可改善患者的總生存率。

關於複發性卵巢癌的治療策略，首先要評估患者有無手術機會，如果有手術機會，先手術，術後接著化療；如果沒有手術機會，則行化療，最後行姑息治療及支持治療。

我們再來看一篇去年發表的關於腹腔熱灌注化療治療複發性上皮性卵巢癌的前瞻性III期臨床試驗。

該研究針將IIIC期及IV期初始治療後複發並有手術指征的患者，在手術後將患者分為兩組，各60例，隨訪8年，第一組術後行靜脈化療，第二組術後行熱灌注接著靜脈化療。

通過研究結果我們可以發現，接受腹腔熱灌注後行靜脈化療的患者中位生存期及三年生存率均高於單純使用靜脈化療患者，其差異具有統計學意義。

我們再來看一下對鉑類藥物敏感以及耐葯的患者中接受腹腔熱灌注後行靜脈化療以及單純接受靜脈化療的生存差異，如上表所示，無論IIIC期以及IV期患者，接受腹腔熱灌注後接著行靜脈化療患者的生存率均高於單純接受靜脈化療的患者。

在其中，有兩項有統計學差異的結果，第一個是對鉑類敏感的複發性卵巢癌患者接受腹腔熱灌注化療後的生存率要高於單純接受靜脈化療的患者；第二個是再次手術術後無殘留病灶的患者應用腹腔熱灌注化療的生存率優於靜脈化療。

上表是複發性卵巢癌患者減瘤程度與生存關係的結果。由上表可見R0組，即減瘤術達到無肉眼殘留的患者接受腹腔熱灌注化療後的生存率要高於單純接受靜脈化療的患者，差異有統計學意義，而在R1及R2組患者之間的差異無統計學意義。

中山大學孫逸仙紀念醫院認為複發性卵巢癌腹腔熱灌注的適應證如下：第一是適用於所有鉑敏感複發性卵巢癌患者；第二是無論是鉑敏感和鉑耐葯，只要再次術後殘留病灶<1cm或無肉眼殘留，都是腹腔熱灌注化療的適應證；第三是對於無手術指征的鉑耐葯複發患者，可先用常規二線化療藥物，當二線化療不能控制腹水及胸水時，可考慮使用腹腔熱灌注化療。

我們有兩個經驗與大家分享：對於複發性卵巢癌我們掌握的手術指征如下：1. 初次化療後複發間隔大於6-12個月；2. 經臨床及影像學評估為可完整切除的孤立病灶；3. 無腹水。接受手術的患者，若手術能達到R0或R1，術中放置腹腔熱灌注管，熱灌注1個療程後接著靜脈化療5療程。如果殘留病灶>1cm，術後可以採用腹腔熱灌注化療或單純靜脈化療。

對於無手術指征的患者，如果臨床及影像學發現多個>10mm的複發病灶，可以選擇靜脈化療或熱灌注化療，如果多發病灶<10mm併合並胸腹水，則選擇腹腔熱灌注化療。而對於鉑耐葯的複發患者，腹腔熱灌注化療只用於控制靜脈化療無效的頑固性腹水和胸水。

總的來講，腹腔熱灌注化療可能為複發性卵巢癌治療帶來希望，但是目前高水平的證據不多，需要進一步研究。

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王平教授：1一、有關複發卵巢癌的手術指征全世界仍無統一標準，理論上任何複發卵巢癌都應該再次手術進行複發並灶的切除，但實際並不如此，這也是晚期卵巢癌5年生產率在30%左右徘徊原因之一。要達到複發卵巢癌手術治療利益最大化，選擇手術指征是非常重要的。目前，比較公認的的標準：1、完成一線化療後 6-12 個月以上的複發患者，實際上PFI時間越長，能夠滿意完成手術的機會越大。2、殘餘瘤或複發灶有完整切除的可能，通過手術前婦科檢查、PET/CT、CA125、多學科會診等進行充分的評估。3、對先前的化療有很好的反應，這點對再次手術有殘餘病灶的尤其重要。4、患者年齡相對較輕，有很好的生活狀態評分（PS=0）。5、良好的經濟狀況。6、手術能力及多科團的良好協作6、當然還有初次減滅手術後滿意程度、複發癌病理類型、複發灶專移部位、自身的手術能力、多學科團隊的合作能力等。總之，對於複發卵巢癌手術進行再次腫瘤細胞減滅術應進行綜合考慮，既要考慮患者情況，又要考慮醫生及醫院綜合實力，才能達到延長患者存活時間、提高患者生存質量的目的。2二、有關手術價值，我認為主要看能否進行徹底的腫瘤細胞減滅術，再次手術前評估是非常重要的。以下的文獻我們可以看出：

Tian WJ， Chi DS， Sehouli J， et al. A risk model for secondary cytoreductive surgery in recurrent ovarian cancer: an evidencebased proposal for patient selection［J］ .Ann Surg ncol， 2012，19(2):597-604.

Minaguchi T, Satoh T, Matsumoto K, et al. Proposal for selection criteria of secondary cytoreductive surgery in recurrent epithelial ovarian, tubal, and peritoneal cancers[J]. Int J Clin Oncol, 2016. 21(3): 573-579.因此，文獻報道滿意腫瘤細胞減滅術患者中位生存時間可以達到60-80月，效果還是比較滿意的。對於滿足手術適應症患者，若能達到滿意腫瘤細胞減滅,對再次手術的效果應該是比較好的，是有較大價值的。

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感謝今天華西專場上半場的專家們精彩紛呈的講座，感謝全國同道的敬業精神。對於「鉑」耐葯型複發性卵巢癌患者有無再次手術的可能研究很多，在臨床上，對於這種類型的患者的治療非常棘手，也令婦科腫瘤醫生非常糾結。在回答這個問題之前，結合自己的臨床實踐，有一個問題想在這裡明確一下：即這類患者明確的概念是什麼？——是稱之為文獻（或指南）中的「鉑耐葯型複發性卵巢癌」，或者只稱之為「耐葯型複發性卵巢癌」，亦或其他諸如「初始治療後耐葯型複發性卵巢癌」，或「誘導化療耐葯型複發性卵巢癌」……等等，有待於同仁們的高水平的臨床證據進一步證實與確定。1卵巢癌的初始化療（或稱之為一線化療或誘導化療）是指以紫杉醇聯合順鉑（TP)或紫杉醇聯合卡鉑(TC)為首選的一線標準方案，至今各種聯合方案研究其結果療效無出其右，因此傳統上對於經初始治療完全緩解後6個月內腫瘤複發的患者稱之為「鉑」耐葯型複發性卵巢癌。但臨床事實及近年來一些臨床研究結果提示，這類「鉑」耐葯的患者不僅是對初始誘導化療中的順鉑或卡鉑耐葯，仍同時存在對聯合方案中的紫杉醇耐葯，從而導致對TC或TP方案整體耐葯的所謂「鉑」耐葯型複發性卵巢癌（雖然有個別證據提出改變紫杉醇的給藥方法可能使部分患者獲益，但事實上的臨床療效是令人失望的）。另一方面，分別於70、80年代出現的順鉑及卡鉑分別屬於第一、二代鉑，其藥效載體基團相同，故耐藥性高度相似，而90年代以後出現的第三代鉑類藥物中，奧沙利鉑與順鉑/卡鉑無交叉耐藥性，而洛鉑除了與順鉑及卡鉑一樣能抑制DNA的合成複製外，仍作用於腫瘤基因c-mye的表達，抑制腫瘤細胞增值，促進腫瘤細胞凋亡。因此，對所謂的「鉑」耐葯型複發性卵巢癌，應用包含第三代鉑類藥物的聯合化療方案，仍存在潛在的、可能令我們滿意的療效。總之，自70年代鉑類藥物出現後卵巢癌化療效果大幅度提升，而紫杉醇的出現和TP、TC聯合方案的應用，使卵巢癌預後出現了革命性的改變。而TP/TC方案中紫杉醇與卡鉑/順鉑對卵巢癌的作用，「孰主孰次」其實並無充足的區分，實際上是不分伯仲、相輔相成的，而絕不是簡單的誰主要誰次要，或者簡單的1 1=2的問題……。因此對於「鉑」耐葯型複發性卵巢癌的稱謂，應該大部分原因是習慣使然，個人覺得似有不妥。2在耐葯型複發性卵巢癌的再次手術的問題上，我們應當採取的戰略是什麼呢？我認為應該釆取「具體問題，具體分析」的戰略思想。在闡述這個問題之前，我先提出幾個小問題供大家思考：1、根據指南的定義，初始治療緩解後6個月內複發的患者稱之為「鉑」耐葯型複發性卵巢癌，>6個月稱之為「鉑」敏感型複發卵巢癌。但事實上，比如5.5個月複發與6.5個月複發的患者，在較為積極的，抑或消極的臨床治療後，其預後是否存在較大差異？2、二線甚至三線化療有效者，對比無效者，其再次手術的價值是否相同？抑或是存在差異呢？（在這裡，我可以我個人習慣應用的「再次新輔助化療這個方法埋一個伏筆。我個人習慣應用再次新輔助化療，主要目的是將之作為「偵察性」化療來使用，以評估再次手術價值、目的以及更加可能精準地選擇再次手術後輔助化療的方案。3、對某些孤立的或病灶局限，可達到滿意切除的耐葯型複發性卵巢癌病灶，即使可能沒有明顯的有效化療藥物保駕，是不是能在不影響患者機體機能或不存在較大創傷而影響患者生活質量的前提下，徹底切除複發病灶的主動進攻戰略，與觀察或單純地、摸索地依據指南推薦的方案，姑息治療、支持治療之間，其預後是否存在差異呢？3再一方面，根據指南推薦，建議臨床試驗，那麼國內外有存在多少可行的臨床試驗供患者入組呢？基於以上，我談談個人針對耐葯型複發性卵巢癌患者手術治療的總體戰略方面的臨床實踐體會。一方面，應儘可能恢復患者受侵系統功能，減緩甚至消除因複發病灶引起的功能障礙或嚴重不適，在手術不造成較大創傷的前提下，以改善患者生存質量為主要戰略方向。另一方面，對於臨床評估身體整體機能及狀態較好的患者（這方面是相對的，要求術者根據患有的整體治療歷史，以及綜合機能表現進行整體評估），尤其是經過再次新輔助化療後有效的患者（個人習慣將之作為偵察性化療使用，主要是尋找有效的化療藥物，以期輔助再次複發腫瘤切除術後；同時，用以明確再次手術的目的、價值並整體改善再次手術的預後。其實，初始新輔助化療也具備此偵察作用，根據卵巢癌對化療的不同反應，初步判斷預後），經過再次新輔助化療有效的患者，無論再次手術及綜合治療，均應採取積極的，主動的戰略來制定整體的治療方案，在這一點上，個人覺得偵察性再次新輔助化療尤為重要，因為惡性腫瘤始終都是一種通過綜合治療以追求預後的疾病。4具體到我的臨床實踐：第一，對於某些患者，給予再次偵察性的新輔助化療。藥物的選擇上，以延長無紫杉醇耐葯間期同時無交叉耐葯鉑間期為選擇藥物的主要原則。在某些情況下可聯合用藥，在治療期間應嚴密訪查實體可測量腫瘤及標誌物變化，每個化療周期都要訪查，時間為化療結束後2-3周，如果腫瘤縮小或腫瘤標誌物下降滿意，則以積極的出發點進行手術，以期獲得除了改善生存質量外更好的更好預後。第二，如果訪查期間腫瘤進展，但腫瘤能夠切除，並且手術對患者無較大的創傷及功能影響的前提下，如果機能狀況允許，我認為需儘快手術，而此類手術的主要戰略目的，即為減緩或消除臨床癥狀，恢復器官功能，改善生存質量。另外，我個人的臨床實踐中發現存在一個現象，也是一種希望，對某些病人，既使沒敏感藥物保駕手術價值的情況下，單純的再次滿意減瘤，仍可能獲得意外的較好的預後。第三，同時在這裡闡述一個明確的個人臨床實踐經驗結果：對於很多患者，在不造成嚴重創傷，不影響身體機能的前提下，複發病灶切除（包括受累臟器的部分切除），對比某些單純、保守或姑息的治療方案，相較於患者的臨床生理療效來說，可能會獲得更好的心理療效以及心理預後，這對於很多絕望的複發患者，其所獲得的心理PFS以及OS的效益可能會遠遠高於臨床腫瘤生理PFS以及OS，其對患者生存質量的影響，是至關重要的。這也提示我們臨床腫瘤醫生，除了追求臨床生理獲益，也可以追求心理獲益。第四，具體針對複發卵巢癌的手術來說，隨著多學科協作的進步以及醫生手術經驗的豐富，切除複發腫瘤以及部分乃至全部受累臟器已變得可行。在此只想強調一點，無論對於我們婦科腫瘤醫生、抑或泌尿外科醫生及普外科醫生，對於複發性卵巢癌再次手術的成功與否，其中最重要的一點，個人體會其實是經歷了手術，尤其是第一次規模較大或不規範手術所造成的各種形式的、各種類型的粘連松解，而這些粘連松解，只能由我們婦科醫生自己完成，只有成功完成粘連松解後，我們才能見到或觸及腫瘤，多學科協作才能成功，也就是說，耐葯型複發性卵巢癌的手術並沒有想像中的那麼複雜，還是存在很大的成功希望的。總結起來，重要的事，再說一遍：第一，耐葯型複發性卵巢癌手術能否成功的一個重要節點，在於各種複雜的粘連能否成功松解。第二、目前各個領域的藥物及治療方法日新月異，也許，延長耐葯型複發性卵巢癌患者生存，無論是帶瘤還是不帶瘤生存一年，可能就會有新的藥物或治療方法給她們帶來新的希望。最後，重要的事情說三遍：努力吧，婦科同道們以時間換空間，再以空間換時間。以時間換空間，再以空間換時間。以時間換空間，再以空間換時間。謝謝大家！

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審核發布：馬迎春

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