[2011 ESC]重點關註：房顫抗凝治療

[2011 ESC]重點關註：房顫抗凝治療

來自於：中國醫學論壇報 2011-09-29 有 852次閱讀 分享 (13) 編輯:王麗

導語： 心房顫動（房顫）是缺血性卒中和體循環栓塞的重要獨立危險因素。抗凝是房顫治療重要環節，也是房顫臨床研究熱點。涉及多項房顫血栓栓塞一級預防試驗的薈萃分析顯示，華法林可降低卒中相對風險68%，但該葯起效慢、治療窗窄，需監測國際標準化比值（INR）等缺陷無法迴避，故臨床應用率不高，INR達標率更有限。尋找替代華法林的新型抗凝葯是近年房顫領域研究重點之一。 新型抗凝藥物（表）是歐洲心臟病學會（ESC）2011年會重頭戲，會議公布了ARISTOTLE試驗新結果，並對此前3項試驗作深入分析和解讀。 既往研究深入分析 1、ARISTOTLE試驗首次發表 試驗設計 ARISTOTLE試驗對比了阿哌沙班 5 mg每日2次與華法林預防非瓣膜性房顫卒中和體循環栓塞的療效和安全性，試驗採用雙盲、雙模擬設計，在全球39個國家、1034個中心隨機入選了18201例房顫患者，平均隨訪1.8年。主要終點為缺血性或出血性卒中以及體循環栓塞。該試驗結果於2011年8月29日在ESC年會上公布，並於同一天在線發表於《新英格蘭醫學雜誌》。 簡要結果 阿哌沙班組和華法林組主要終點事件年發生率分別為1.27%和1.60%[風險比（HR）=0.79，非劣效性P＜0.001，優效性P=0.01]，年大出血率分別為2.13%和3.09%（HR=0.69，P＜0.001），年全因死亡率分別為3.52%和3.94%（HR=0.89，P=0.047）。上述結果提示，與華法林相比，阿哌沙班能更有效預防房顫患者的卒中和體循環栓塞，減少出血事件並降低死亡率。

2、AVERROES試驗再分析 既往結果 對於不適合服用華法林的房顫患者，AVERROES試驗比較了阿哌沙班5 mg每日2次與小劑量阿司匹林在預防非瓣膜性房顫患者卒中的療效和安全性，結果阿哌沙班預防卒中和體循環栓塞的療效優於阿司匹林，且不增加出血風險。該試驗主要結果已於去年ESC年會上公布。 對華法林停葯者同樣安全有效 在今年ESC年會上，艾克爾博姆（Eikelboom）等對AVERROES試驗進行深入分析後發現，對於那些曾經服用過華法林，因INR控制不佳、出血事件或患者不願意繼續服用等原因而停葯的患者，阿哌沙班預防卒中及體循環栓塞的療效同樣優於阿司匹林，且不增加出血風險。 適用於慢性腎臟疾病患者 慢性腎臟疾病是房顫患者卒中的一個獨立預測因素，AVERROES試驗有約1/3的房顫患者合併慢性腎臟疾病[估算的腎小球濾過率（eGFR）＜60 ml/min），阿哌沙班部分經腎臟排出，有可能在增加慢性腎臟疾病患者的抗栓效果的同時增加出血風險。赫斯特德（Husted）等比較了阿哌沙班與阿司匹林用於合併慢性腎臟疾病的房顫患者的療效與安全性，結果提示在eGFR＜60 ml/min的患者中，阿哌沙班較阿司匹林能更有效減少卒中和體循環栓塞事件，兩者年發生率分別為1.8%和5.6%，大出血發生率無顯著差異。該亞組分析證實了阿哌沙班用於合併慢性腎臟疾病患者的療效與安全性。 降低年心血管住院率 霍恩洛瑟（Hohnloser）等分析AVERROES試驗資料後發現，阿哌沙班組心血管原因年住院率顯著低於阿司匹林組，分別為11.2%和14.1%，P=0.002，其原因與阿哌沙班降低因房顫卒中導致的住院率有關，兩者分別為1.3%（41例）和2.9%（90例），P≤0.001。 3、RE-LY試驗再分析 達比加群酯已獲FDA批准及指南推薦 基於RE-LY試驗結果，2010年9月20日美國食品藥品監督管理局（FDA）心血管與腎臟疾病藥物顧問委員會以9:0票建議FDA批准達比加群酯用於房顫患者的卒中預防。12月20日，美國心臟病學會基金會（ACCF）、美國心臟學會（AHA）聯合美國心律學會（HRS）共同頒布的《2011版房顫患者處理指南》建議，對於有卒中或體循環栓塞危險因素的房顫患者，若未置入人工心臟瓣膜或無影響血流動力學的瓣膜病，無嚴重腎功能不全（肌酐清除率<15 ml/min）或嚴重肝臟疾病（影響基線狀態的凝血功能），達比加群酯可以成為華法林的替代治療，以預防卒中和體循環栓塞（Ⅰ類推薦，B級證據）。 達比加群酯用於聯合抗栓治療安全有效 由於近1/3的非瓣膜性房顫患者因合併冠心病等原因需要同時服用抗血小板藥物，在今年ESC年會上，丹斯（Dans）等報告了RE-LY試驗亞組分析結果。結果顯示，同時口服抗凝葯和抗血小板藥物的患者，大出血風險增加約1.6倍；同RE-LY試驗的整體結果一致，當聯用抗血小板藥物時，達比加群酯110 mg預防卒中和體循環栓塞的療效不劣於華法林，但出血風險低於後者；達比加群酯150 mg預防卒中和體循環栓塞優於華法林組，出血風險兩組類似。上述結果提示，對於需要同時服用抗凝藥物和抗血小板藥物的房顫患者，達比加群酯是安全、有效的選擇；對於需要服用口服抗凝藥物的出血高危患者，宜採用小劑量達比加群酯（110 mg每日2次），是否聯用阿司匹林應仔細權衡利弊。 大部分同服P糖蛋白抑製劑患者無需調整劑量 由於達比加群酯（不是達比加群）是P糖蛋白底物，故P糖蛋白抑製劑可能會提高達比加群的生物活性，從而增強抗凝效果。賴利（Reilly）等分析RE-LY試驗後發現，儘管P糖蛋白抑製劑（如胺碘酮、維拉帕米等）在一定程度上增加血漿達比加群濃度，但與華法林相比，服用達比加群酯同時應用P糖蛋白抑製劑未顯著改變大出血和（或）栓塞風險，故除外高危出血風險者，同服胺碘酮或維拉帕米等P糖蛋白抑製劑患者無需調整達比加群酯的劑量。 4、ROCKET-AF試驗再分析 試驗簡介 ROCKETAF試驗共入選14264例房顫患者（中國有近30家醫院參與其中），旨在比較利伐沙班與華法林用於非瓣膜性房顫患者卒中和非中樞神經系統栓塞預防的療效與安全性。該試驗近期正式發表於《新英格蘭醫學雜誌》，結果顯示，在確定服藥的患者中，與華法林組相比，利伐沙班組患者卒中和血栓形成發生率較低；基於傾向性治療分析，利伐沙班亦不劣於華法林。兩組主要出血併發症發生率相似，利伐沙班組顱內出血和致死性出血發生率低於華法林組。該結果提示，對於非瓣膜病導致房顫患者的卒中預防，利伐沙班與華法林療效相當，且不增加患者出血風險。 試驗入選患者為極高危人群 值得注意的是，與之前RE-LY和ACTIVE等房顫卒中預防的相關研究相比，該試驗入選患者的年齡更大（平均為73歲），CHADS2積分更高（兩組分別為3.48和3.46），屬於房顫卒中的極高危人群。 腎功能不全患者亦可安全、有效用藥 腎功能不全是房顫患者服用抗凝藥物發生出血的主要預測因素之一，由於利伐沙班約35%經腎臟清除，腎功能不全者服用利伐沙班可能增加出血風險。在今年ESC年會上，基思（Keith）等報告了ROCKET-AF試驗亞組分析結果，14264例患者按肌酐清除率30~49 ml/min（利伐沙班15 mg/d）和大於50 ml/min（利伐沙班20 mg/d）被分成兩組，評價中度腎功能不全患者服用利伐沙班的療效與安全性。結果提示，中度腎功能不全房顫患者卒中和出血風險均高於腎功能正常者；腎功能不全者服用利伐沙班和華法林療效及安全性相似；對於中度腎功能不全者，利伐沙班15 mg/d的療效和安全性與調整劑量的華法林相當，但致死性出血發生率更低。 總之，新型抗凝藥物在2011年又取得了新突破。與華法林相比，新型抗凝藥物具有特異性高、葯代動力學可預測、固定劑量每日服藥1~2次、無需監測或調整劑量、起效快、與藥物和食物相互作用小等優勢，但此類藥物仍存在不少局限性，目前尚有許多問題亟待回答。例如，新型抗凝藥物尚無常規監測方法和確定的治療範圍；缺乏拮抗劑和藥物所致出血的處理方法；長期服藥的安全性未知；尚無新型抗凝藥物之間頭對頭比較的研究……這些都是未來研究的方向。
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