家族的詛咒：你的DNA上有雙親的歷史印記

06-21

□ 段艷芳/編譯

達爾文和弗洛伊德走進一家酒吧，正好有兩隻酗酒的老鼠——老鼠母親和她的兒子——坐在酒吧凳子上，正在用兩個小杯喝著杜松子酒。

母鼠抬起頭看了看，說道：「嘿，兩位天才！請你們告訴我，我兒子怎麼變成這副酗酒德行的？」

「遺傳不好。」達爾文說。

「家教不好。」弗洛伊德說。

家族的詛咒

一百多年來，對於個體以及不同代際之間的習慣的發展與繼承，達爾文和弗洛伊德的觀點——天生的還是後天養成的，生物學因素還是心理學原因——提供了兩種相反的解釋。

時間到了1992年。追隨著弗洛伊德和達爾文的腳步，兩位年輕的科學家的確走進了一間酒吧。喝了點啤酒之後，等他們走出酒吧的時候，對於人生經歷——不僅包括你自己的人生經歷，還包括你父輩的，祖輩的，等等——怎樣直接影響你的基因，他們提出了一種新的革命性的觀點。

這個酒吧位於馬德里，當時西班牙最為歷史悠久的神經生物學研究中心——卡哈爾研究所（Cajal Institute）正在那裡舉辦國際學術大會。摩西? 西夫（Moshe Szyf）來自位於加拿大蒙特利爾的麥吉爾大學（McGill University），是一位分子生物學家和遺傳學家，但他從未研究過心理學或神經生物學。他之所以參會，是因為一位同事說服他，說這可能給他的研究工作帶來一些實際應用。同樣地，邁克爾?米尼（Michael Meaney）也是被同一位同事說服而參會，這位同事認為，米尼的母性動物模型的疏漏之處，也許只有西夫能夠察覺到。

「那是一間街頭角落裡的酒吧，比薩是其特色。」米尼說，「摩西是猶太人，只吃猶太教教義規定的食物。啤酒是一種猶太食品，摩西可以在任何地方喝啤酒。而我是個愛喝酒的愛爾蘭人，所以我們很合得來。」

兩人對遺傳學研究的前沿熱點問題進行了熱烈的討論。自從20世紀70年代以來，研究人員已經知道在每個細胞的細胞核內緊密纏繞的DNA長鏈需要一些額外的信息，以精確地告知它們哪些基因需要轉錄，是分化成一個心臟細胞，一個肝臟細胞，還是一個腦細胞。

這樣的信息元件之一是甲基，一種常見的有機分子結構的組成成分。甲基的工作機制像是一本菜譜中的佔位符，它們附著在每個細胞內的DNA上挑選所喜歡的「菜」，即基因，基因的主要功能是合成細胞中某一特定的蛋白質。因為甲基附著在基因表面，可以從雙鏈DNA上分離下來，因此這一研究領域被稱為表觀遺傳學（epigenetics）。

起初人們認為，這些表觀遺傳學的變化只是在胎兒發育過程中才會發生。然而一項開拓性的研究成果顯示，這些小分子可以添加到成人的DNA中，開啟導致癌症的細胞變化的級聯反應。有時候甲基附著到DNA是由於飲食習慣的改變，有時候好像是由於接觸某些化學物質。西夫的研究證明，在動物中用藥物糾正某些表觀遺傳改變，能夠治癒特定的癌症。

遺傳學家驚訝地發現，表觀遺傳學改變能夠從父母傳給孩子，並一代一代地往下傳遞。杜克大學的蘭迪?傑托（Randy Jirtle）的一項研究表明，用富含甲基的食物飼養雌性老鼠，其子代皮毛的顏色會發生永久性的改變。DNA本身沒有任何改變，僅僅是增加或者減少了甲基，像是一個基因發生了突變一樣。

現在，在位於馬德里的這間酒吧里，西夫和米尼提出一個看似不可能但影響深遠的假說：如果食物和化學藥品可以導致表觀遺傳的改變，那麼特定的經歷，例如童年時疏於照顧、濫用藥物或者是其他嚴重的挫折，是否也能引發大腦神經元里的DNA的表觀遺傳的改變? 原來，這個問題是行為表觀遺傳學（behavioral epigenetics）這一新的研究領域的基礎問題。該領域充滿活力，已經催生出了許多研究成果，並且對恢復大腦健康提出了具有深遠影響的新療法。

按照行為表觀遺傳學的新觀點，我們自身的過去，或者是我們較近祖先過去的創傷經歷，都能夠在我們的DNA上留下分子疤痕。其曾祖父曾在東歐猶太人村遭到追捕的猶太人；祖父母曾經歷「文革」迫害的中國人；來自非洲，並且其父母在大屠殺中倖存下來的年輕的移民；每個民族中伴著酗酒或吸毒的父母成長起來的成年人；??都攜帶著這種疤痕，不僅僅是在記憶里。我們的經歷，以及我們前輩的經歷從未消失，即使它們已經被遺忘，它們實際上也已成了我們自身的一部分，一個由分子基團堅守的遺傳學骨架。DNA還是一樣的，但是心理和行為傾向被繼承了下來。可能你所能繼承的，不僅是你祖母的圓圓的膝蓋，還有她在新生兒時由於缺乏關愛而引起的抑鬱症傾向。

或者情況相反。如果你的奶奶被無微不至的父母撫養，她所感受到的父母的愛與支持，或許你此生仍能暗自享受。行為表觀遺傳學發揮作用的機制不僅是負面的和軟弱的，也包括正面的和有力的。即使你不幸從命運悲苦的祖父母那裡繼承了遺傳物質，只要用新的藥物療法進行治療，你可以重新獲得的不僅是情緒，而且還有表觀遺傳變化。一直以來，基因組都被稱為生命的藍圖，而表觀基因組就是生命的神奇畫板：努力地改變它，你就能將家族的詛咒消除乾淨。

魔法遺傳學

在推動一場生物學革命20年後，米尼坐在一個寬大的胡桃木辦公桌後面。他的辦公室在道格拉斯研究所四樓的一個角落裡，該研究所是麥吉爾大學附屬心理健康中心，從辦公室前的落地窗戶向外望去，一月份風暴帶來的雪已經堆積了半英尺厚。米尼長著菱角分明的容貌和蓬亂斑白的頭髮，他辦公室的地板上精心擺放著不同大小的氦氣球，在祝賀米尼「60歲生日快樂」。

「一直以來，我對於為何每個人不同於彼此很感興趣。」他說：「我們做事的方式，我們的行為方式都不同，有些人比較樂觀，有些人是悲觀的。是什麼引起了這種變化？」

米尼探索個體差異的問題，是通過研究母鼠的撫養習慣是如何改變它們子代的一生來進行的。早在20世紀50年代就有人做實驗，將出生後三周內的鼠崽每天進行5~15分鐘處理，將其放至母鼠的身邊。他們發現，與未經處理的個體相比，這些個體長大後性情更溫和，對環境壓力有更強的耐受性。米尼等人認為，人搬動鼠崽並不能為其帶來直接的好處，然而，這種處理能使母鼠更多地舔舐幼崽並為其理毛，並且促使母鼠騰出更多的空間給鼠崽，讓鼠崽在它身下吃奶。

在1997年發表於《科學》雜誌的那篇有重大意義的論文中，米尼證明幼鼠接受舔舐和理毛行為的數量的自然變化，與皮質酮等應激激素在成年中的表達情況有直接的關係。幼鼠被舔舐得越多，長大後應激激素水平就越低。母鼠的舔舐行為與遺傳學的控制開關二者之間看起來風馬牛不相及，那篇論文中沒能解釋這二者是如何產生關聯的。

「那時候我們竭力想要鑒定出母親的照顧對特定基因的影響，」米尼說，「但是表觀遺傳學是我不熟悉的研究領域。」

然後他遇到了西夫。

後天的遺產

「我原本想要當一名牙醫。」西夫笑著說。他苗條，蒼白還有點禿頂，坐在位於他繁忙實驗室後面的小辦公室里。辦公室很簡樸，裡面放了一張大大的圖片，是一個子宮裡孕育著兩個胚胎的照片。

20世紀70年代後期，由於需要撰寫論文以申請耶路撒冷希伯來大學（Hebrew University of Jerusalem）牙醫專業的博士學位，西夫與一位名為阿龍?拉辛（Aharon Razin）的年輕的生物化學教授熟識。拉辛最近因為在一個少有人涉足的領域有重要發現而引起了轟動，他的研究首次證明，基因的行為可以被甲基所調控。對於這一領域，西夫幾乎一無所知，不過他需要一位論文的導師，而拉辛就在那裡。後來西夫才發現自己已置身於表觀遺傳學這一最熱門的新領域的前沿，再也沒有回頭。

在拉辛等人探索這一領域之前，有關細胞中基因如何開始轉錄的基本故事情節緊湊而簡單——DNA是主要的遺傳密碼，位於每個細胞的細胞核內；RNA轉錄遺傳密碼，合成細胞所需要的任何蛋白質。然而，拉辛的一些同事證明甲基能夠附著在胞嘧啶上，胞嘧啶是DNA 和RNA的鹼基組成成分之一。

拉辛與其同事霍華德?斯達（Howard Cedar）合作，證明這種附著不是短暫的行為，更不是毫無意義的事情。甲基像是與DNA永久地結婚了，哪怕是DNA複製到了第100代子代也會帶著它。正如任何美滿的婚姻，甲基的附著也顯著地改變了它們所嫁的基因的行為，它們抑制基因的轉錄，就像是一個妒婦。拉辛和斯達的研究證明，當甲基纏繞在一種名叫組蛋白（位於細胞核內）的分子外面時，能收緊DNA鏈。DNA鏈收得越緊，基因產生蛋白質就越困難。

思索一下這意味著什麼：DNA遺傳密碼本身並沒有發生突變，甲基的附著導致了基因功能的長期、可遺傳的改變。另外還有一種分子，被稱為乙醯基，人們發現它起著相反的作用，它使DNA分子從組蛋白聚體上解開，從而使某一基因更容易轉錄為RNA。

西夫到達麥吉爾大學是在20世紀80年代末，此時，他已經成為表觀遺傳學方面的專家。但是在遇到米尼之前，他從未聽任何人說過表觀遺傳變化能在大腦里出現——僅僅是由於母親的關愛。

「起初它聽起來就像巫術。」西夫承認：「對一個分子生物學家來說，沒有明確的分子途徑的事情聽起來都不是嚴謹的科學，但是我們交流的時間越長，我就越意識到母親的關愛很可能的確能夠導致DNA甲基化。這聽起來有點瘋狂，因此邁克爾和我決定用實驗來探個究竟。」

他們最終做了一系列精心設計的實驗。在博士後研究人員的協助下，他們首先選擇非常關愛幼鼠的或者是特別不關心幼鼠的大鼠母親。一旦幼鼠長至成年，這個團隊就檢查它的海馬區——大腦中調節壓力反應所必需的區域。在不關心幼鼠的大鼠母親的孩子中，他們發現，負責生產腎上腺皮質激素受體的基因高度甲基化，這一激素能調控應激激素的敏感性；而在那些盡職盡責的媽媽的孩子中，腎上腺皮質激素受體基因很少被甲基化。

甲基化幾乎總是把事情搞糟。與糟糕的養育相關的甲基化，阻止了正常數量的腎上腺皮質激素受體在幼鼠的腦海馬中轉錄。由於缺乏充足的腎上腺皮質激素受體，這些幼鼠長大後就變得神經衰弱。

為了證明這種影響僅僅是由於母親的行為，而非其基因引起，米尼和同事們又進行了第二個實驗。他們把不關愛孩子的大鼠母親所生育的幼鼠交給非常關愛子女的大鼠母親，而把關愛子女的大鼠母親的孩子交給沒有責任心的大鼠母親餵養。正如他們所預測的那樣，由責任心強的母親生育、而由忽視孩子的大鼠母親養育的個體在長大以後，它們大腦海馬區的腎上腺皮質激素受體水平較低，並且容易行為衝動。同樣地，壞母親生、好母親養的個體長大後性情溫和，比較勇敢，並且含有高水平的腎上腺皮質激素受體。

接下來的問題是，成年大鼠個體行為的改變真是由大腦中表觀遺傳的變化而引起的嗎？為了證實這種因果關係，米尼和西夫又拿來由糟糕透了的母親養育的幼鼠。他們往幼鼠大腦里注入了曲古黴素A（trichostatin A），一種可以去甲基化的藥物。結果是，這些幼鼠從此直到長成成體，沒有再次出現行為上的缺陷。

「想想往大腦里直接注入去甲基化藥物就能發揮治療作用，這聽起來比較瘋狂。」西夫說，「但事實的確是這樣。就像是重新啟動了一台電腦。」

當兩人把研究成果寫成一篇論文後，儘管看起來有充分的證據，一本頂級科學期刊的審稿人還是拒絕相信，因為在此之前他從未聽說過一個母親的行為能夠導致表觀遺傳學特徵改變的事兒。

「他當然沒看到過了，」西夫說，「已經被證實的事情我們才懶得去報道呢。」

最終，《自然?神經科學》於2004年6月發表了他們具有里程碑意義的論文——《母性行為引起表觀遺傳學重編程》。米尼和西夫證明了一些難以置信的事情，可以稱其為後天遺傳：雖然遺傳密碼沒有變化，但僅僅是由於養育條件不同，幼鼠便獲得了基因的附屬產品——在基因的外面加了個甲基，由此改變了大腦的功能。

由鼠及人

米尼和西夫一起合作，已經發表了幾十篇論文，找到了在大腦中活躍的許多其他基因表觀遺傳改變的證據。可能影響最為深遠的，當屬由哥倫比亞大學副教授弗朗西絲?香檳（Frances Champagne）所領銜的一項研究，她的團隊發現，在成長中受忽視的嚙齒動物個體會導致大腦中雌激素受體基因甲基化。這樣的幼鼠長大後，由於雌激素水平比較低，會導致它們對自己孩子的忽視，因此對後代的影響會繼續下去。

在完成了大量動物試驗之後，西夫和米尼已經進入行為表觀遺傳學研究的下一個關鍵步驟——對人類的研究。在2008年發表的一篇論文中，他們對比了自殺身亡和由於其他原因意外身亡的人的大腦。他們發現，自殺者大腦的海馬區（一個與記憶和應激反應有關的關鍵區域）基因過度甲基化。如果自殺者在孩童時期曾經濫用藥物，那麼他們大腦的甲基化程度會更高。

當然，從活人大腦中取樣通常是很難的。但是檢測人類的血液樣本很常規，西夫於是就從血液中去尋找表觀遺傳的甲基化標誌物。果然，到2011年，他報道了1958年出生的40名英國人的血液樣本全基因分析研究結果。

在由孩子成長為中年的人生階段，被調查的這40人都處於社會財富的兩個極端——要麼非常富有，要麼非常貧窮。西夫總共分析了2萬個基因的甲基化狀態，其中，6167個基因因貧富程度的不同而有顯著的變化。最令人吃驚的是，童年時家庭經濟狀況對基因甲基化的影響更明顯，相當於成年後經濟狀況產生影響的2倍以上。

換句話說，時機很關鍵。在你只有兩三歲時，你父母中了彩票或者破產變窮很容易使你大腦的表觀遺傳特徵發生變化，影響你的感情傾向，其影響程度遠甚於你在中年時經歷這些後所產生的影響。

2012年，西夫和來自耶魯大學的研究者發表了有關人類血液樣本的另一項研究成果。他們比較了14個由親生父母撫養的俄羅斯兒童和14個在俄羅斯孤兒院中成長的兒童，發現孤兒基因的甲基化數量明顯增多。甲基化的基因中，有許多是在神經細胞通訊和大腦發育中起重要作用的基因。

「我們的研究表明，幼年與親生父母分離的刺激對基因組功能具有長期的影響。這可能能夠解釋，為什麼被收養的兒童在身心健康方面更加脆弱。」西夫的合作者、耶魯兒童研究中心的心理學家艾琳娜?格雷戈里安（Elena Grigorenko）說：「對於被領養的孩子，也許應該給予他們更多關愛，以逆轉他們在基因組調控方面的改變。」

下一步是什麼

研究正日益深入。一個研究團隊追蹤到了老年人記憶力衰退與大腦神經元表觀遺傳改變的關係。另一項研究將創傷後應激障礙與編碼神經營養因子基因的甲基化聯繫起來，該基因能夠調控大腦中神經細胞的生長。

根據這些新的研究結果，人們自然會提出這樣的問題：如果我們或平靜或恐懼的傾向，以及我們學習或者遺忘的能力，都與大腦基因的表觀遺傳改變有關，那麼是否可以用藥物來沖洗掉不想要的甲基，恢復大腦原本的功能呢？

目前，大型製藥公司和小型生物技術公司都在尋找促進學習和記憶的表觀遺傳學化合物。雖然至今尚沒有人通過表觀遺傳介導的方法成功地對抑鬱症、焦慮症和創傷後精神失調進行治療，但是如果能找到這樣的藥物，將是一個重大飛躍。難點在於，如何能使這樣的表觀遺傳藥物只消除有害的標記，而留下有益的甚至很可能是必需的甲基化標記？

開發這樣的藥物還會牽涉倫理方面的問題。如果藥物能夠將歷史留下的表觀遺傳特徵擦拭乾凈，結果又會怎樣？如果藥物能夠抹掉因戰爭、強姦，以及你祖先悲慘的童年而留在你大腦里的表觀遺傳碎片，你願意服下它嗎？

（作者單位：上海大學出版社）