「基因剪刀」能治癌症嗎？中國開啟全球首個基因編輯人體試驗

李治中

新聞背景

前不久，《自然》雜誌官網發出重磅消息，中國科學家有望開展全球首個CRISPR基因編輯臨床試驗治療肺癌，試驗將由四川大學華西醫院腫瘤學家盧鈾教授及其研究小組進行，這一臨床試驗已通過了醫院審查委員會的倫理審批。

研究CRISPR技術的領先者在美國，專註CRISPR的主要生物公司也在美國，兩個多月前，這方面最大的新聞是美國政府支持第一個CRISPR相關臨床試驗的開展，預計年底會真正開始。

當美國科學家摩拳擦掌準備當世界第一的時候，不想「半路殺出個程咬金」，中國的科學家說：「對不起，我們填錶快，先開始了。」

快固然好，但有風險么？這背後到底是什麼故事？

CRISPR是什麼？

CRISPR是一種近年來最火爆的「基因編輯」生物技術，得諾貝爾獎只是時間問題。它本身來自於細菌，後來被科學家改造後，可以應用於各種物種的細胞，包括人。它功能非常強大，幾乎可以隨意改變細胞的DNA，可以敲除基因，添加基因，修改基因。

CRISPR並不是第一個基因編輯技術，在它之前已經有幾個，比如鋅指核酸酶（ZFN）、TALEN等，但CRISPR橫空出世後，那些「前輩」瞬間就幾乎無人問津。原因有很多，包括CRISPR技術簡單、容易上手、效率高等，但最關鍵的原因是：CRISPR便宜！

一個ZFN平均價格是幾萬美元，一個TALEN是幾千美元，一個CRISPR是……10多塊人民幣。

本來只有藥廠才能玩兒的基因編輯技術，突然比一隻青島大蝦還便宜，怎麼不讓科學家興奮？一點點錢，就可以體驗一把上帝造物的感覺，誰不喜歡呢？

一時間，世界上幾乎所有實驗室都開始用這個技術進行科研，短短兩三年，取得了很多了不起的進展。

華西醫院要做什麼？

從報道中看出，華西醫院想做的是癌症細胞免疫療法。

基本想法就是把病人的免疫細胞（主要是T細胞）分離出來，體外用CRISPR技術把免疫細胞的PD1基因徹底去除，細胞擴增後，再回輸給病人。

為啥要去除PD1基因呢？

為了讓免疫細胞變得更活躍。

有一類叫「PD1抑製劑」的免疫藥物，這是目前當之無愧的「抗癌明星藥物」。PD1抑製劑目前有幾百個臨床試驗在同時進行，而且對部分黑色素瘤、淋巴癌、非小細胞肺癌、結直腸癌、膀胱癌、腎癌、頭頸癌、卵巢癌等都展現了不錯的療效。毫無疑問，越來越多患者會接受這類藥物的治療。

「PD1抑製劑」為啥有效？

免疫系統需要平衡，不是越活躍越好。就像汽車，需要油門，也需要剎車。PD1就是免疫細胞的剎車，它是免疫細胞自帶的一個重要基因，正常功能是防止免疫細胞過於活躍，攻擊自身細胞。這非常重要，不然就會出現可能致命的「自免疫疾病」，比如紅斑狼瘡。

很多癌細胞聰明地利用了這個系統，通過激活PD1信號，告訴免疫細胞不要攻擊自己。針對PD1的藥物，就為了打破癌細胞對免疫細胞的這種抑制，從而讓免疫系統再次被激活，順利攻擊癌細胞。

再打個比方，PD1就像警察攜帶的「好人掃描儀」。普通人都隨身攜帶有「好人卡」，警察一掃，信息對得上就放你一馬，這個系統對防止警察誤傷好人，共建和諧警民關係非常重要。誰知壞蛋也學會了這招，渾身貼滿高模擬「好人卡」，警察叔叔的掃描儀一掃：「善哉，打擾施主了。」

這次華西醫院的計劃，就是要把病人免疫細胞上的PD1徹底去除，製造出「高活性免疫細胞」。這相當於徹底沒收警察的「好人掃描儀」。這樣的警察非常猛，誰拿出「好人卡」都沒用，還是要被K。

潛在的風險是什麼？

激活免疫系統去攻擊癌症，理念沒錯，但為什麼今天很多人聽到消息後表達了擔憂呢？

科學家的擔心主要有兩個方面：

擔心高活性免疫細胞殺錯目標。

擔心CRISPR改錯基因。

首先，是怕免疫細胞亂開殺戒。大家可能不知道，不同免疫細胞擅長清除不同的東西，人體內只有極少的免疫細胞有清除癌細胞的能力，多數是干別的，其中一部分還能攻擊正常細胞，只是平時被PD1信號（好人卡）抑制住了。因此，一旦全面去除PD1信號，一些免疫細胞會開始攻擊癌細胞，另一些免疫細胞則會開始攻擊正常細胞，這是一個非常不容易掌握的平衡。

事實上，部分使用PD1抑製劑的癌症病人，就是因為過度激活了免疫系統，導致重要器官被攻擊，出現嚴重副作用，有的不得不暫時停葯，有的徹底放棄免疫療法，甚至還有個別患者因此死亡。

PD1抑製劑作為藥物，只有短暫的作用，出現副作用後，停葯往往就可以讓PD1信號恢復，讓免疫系統再次被控制。而華西醫院這個計劃看起來危險很多，因為「高活性免疫細胞」混合部隊進入人體後，如果開始攻擊正常細胞，由於PD1信號是徹底被剔除了，高活性免疫系統在體內亂闖，沒法通過停葯來清除，這個後果非常難以預料。

其次是怕意外改錯基因。CRISPR雖然在科研中風生水起，但轉化到臨床則一直受到約束，原因就是有個問題還無法徹底解決：潛在的脫靶性。

脫靶性的意思就是說本來想用CRISPR修改基因A，結果修改A的時候，一不小心意外修改了B。意外的後果可輕可重。

CRISPR的脫靶性到目前為止還無法準確預測，仍在研究。雖然概率不高，但如果敲除PD1基因的時候由於脫靶而修改了其它關鍵基因，理論上有出現白血病等嚴重疾病的可能性。

由於上面兩個風險，技術上也許可以考慮給輸入的免疫細胞同時加個自殺開關（技術上已經可以實現）。這樣，在無法控制副作用的時候，還能通過誘導這些超級免疫細胞自殺，從而保護病人。

除了以上兩點，對於這個新聞，另外一些專業人士的擔心還包括技術是否穩定成熟？和已經上市的PD1抑製劑相比是否有優勢？價格是否能讓老百姓承受？等等。

敬畏自然，謹慎前行

說了這麼多擔心，並不是要否定華西的這項研究。

它不是天方夜譚，是一項科學研究。它背後有一定科學依據，而且看來也經過了所有必需的審批程序，包括耗時半年的倫理審批，所以合理合法。雖然理論上風險不小，但確實只有到病人身上實踐，才能得出結論，這也正是臨床試驗存在的意義。以往也確實有臨床試驗發現副作用沒有理論上想的那麼嚴重的例子。

另外需要明確的是，華西的這項研究是非常早的一期臨床試驗，其主要目的是為了驗證這個想法的「安全性」，而不是「有效性」，主要任務不是治好癌症，而是確保這項技術用於病人是安全的。它們計劃是從少量細胞回輸開始，確定安全以後，才會加量，這對保護參與試驗的患者非常重要。

人類對人體自身了解還非常膚淺，任何臨床試驗都可能有各種意想不到的風險，不能操之過急。

我們希望更多臨床試驗能成功，但科學家需敬畏自然，謹慎前行。

（作者為美國杜克大學癌症生物學博士，抗癌新葯研究員。知名科普作家，筆名「菠蘿」）

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臨床試驗受試者

全是晚期肺癌患者

據《成都商報》報道，四川大學華西醫院胸部腫瘤科主任盧鈾教授在接受該報記者採訪時表示，即將進行的臨床試驗，計劃招募10名受試者，全部為晚期肺癌患者。

肺癌是我國發病率增長最快和死亡率最高的惡性腫瘤之一，這是首選肺癌進行試驗的原因。所招募的受試者，必須是轉移性非小細胞肺癌並經化療、放療或靶向治療等標準治療後無進展的患者。首期試驗的重點是安全性和耐受性，效果是其次的。該臨床試驗僅僅是一個開始，尚有許多疑問有待研究。