精神分裂症共病睡眠障礙：新理念與新證據

06-21

80%的精神分裂症譜系障礙患者共病各種睡眠障礙；睡眠與肥胖及心血管疾病密切相關，而這些狀況本已是精神分裂症患者的痛點；人們尚需進一步定製及應用失眠的非藥物治療，新型藥物治療同樣值得探討。

80%的精神分裂症譜系障礙患者共病各種睡眠障礙，這一狀況不僅影響著患者軀體及精神健康，同時進一步降低了患者的生活質量。一項8月18日在線發表於《當代精神病學報告》的研究中，來自美國馬里蘭大學等機構的研究者基於2012-2014年所發表的最新研究，針對精神分裂症譜系障礙患者共病四種睡眠障礙（失眠障礙、阻塞性睡眠呼吸暫停、晝夜節律睡眠障礙及不寧腿綜合征）的話題進行了討論。

總論

與一般人群相比，精神分裂症譜系障礙患者共病睡眠障礙的比例顯著更高。其機制尚不清楚，但證據顯示，患者的睡眠穩態及晝夜節律均存在紊亂。多導睡眠圖（PSG）、睡眠活動監測儀及主觀睡眠質量評估提示，精神分裂症譜系障礙患者存在睡眠潛伏期及睡眠期覺醒方面的改變，覺醒/睡眠周期位移，瞌睡增多，睡眠效能下降。上述狀況可能惡化精神病，且在服用及未服用抗精神病葯時均可發生。

健康個體在遭遇睡眠剝奪後的臨床表現與精神分裂症存在諸多相似之處。睡眠剝奪可導致包括感知覺障礙及偏執在內的精神病性特質，以及嚴重的認知損害、前額葉及丘腦代謝及功能連接水平的下降、促炎性細胞因子生成的增加、皮質醇及褪黑素水平的改變。此外，睡眠問題與肥胖及心血管疾病密切相關，而上述情況本已是精神分裂症患者的痛點。鑒於以上情況，針對精神分裂症譜系障礙患者睡眠障礙的預防、篩查、診斷及治療應整合進入常規臨床工作中。

1失眠障礙

診斷

先前有觀點認為，精神疾病患者的失眠由其原發精神障礙所導致。然而，越來越多的證據提示，精神疾病的改善或許並不能改善共病失眠。與DSM-IV不同，DSM-5已將失眠障礙獨立出來，成為與其他精神障礙並行的精神科狀況。這也反映了當前的一種共識，即失眠本身也需得到適宜的治療，這一過程可與其他精神障礙的治療同步進行。針對這一群體診斷失眠需要全面的睡眠病史及睡眠日記的參與。

目前，針對精神分裂症患者失眠患病率的研究較少。一項納入了300名被診斷為精神分裂症、分裂情感性障礙或妄想性障礙，當前存在被害妄想的患者的研究中，失眠嚴重度指數（ISI）顯示有54%的受試者存在中至重度失眠，還有30%存在閾下失眠。

治療及管理

美國睡眠醫學會（AASM）推薦，針對失眠的治療及管理包括以下兩個方面：（1）心理及行為治療；（2）藥物治療。

具有循證學證據的心理及行為治療包括：刺激控制療法、放鬆療法、矛盾意向療法、睡眠限制療法、生物反饋療法及針對失眠的認知行為治療（CBT-I）。鑒於療效與藥物治療相當，且耐受性更佳，CBT-I已被美國國立衛生研究院（NIH）推薦為失眠的一線治療。相比於藥物治療，CBT-I的一個優勢之處在於，該療法著眼於教給患者如何自己使用睡眠策略。失眠治療指南強調，在使用藥物治療急性及慢性失眠時，給予患者足夠的認知行為治療具有重要意義，而非單純使用藥物。

2012年以來，有一項臨床試驗探討了精神分裂症譜系障礙患者失眠的治療及管理。本項隨機雙盲安慰劑對照研究中，研究者針對39名精神分裂症及分裂情感性障礙患者探討了艾司佐匹克隆改善睡眠及認知的療效。結果顯示，該葯可改善失眠嚴重度指數（ISI）相關指標，但睡眠日記卻未體現出該葯的優勢。研究同時顯示，該葯或可改善短期工作記憶。重要的一點是，記憶損害與睡眠紡錘波活動減少相關，而先前已有雙盲對照研究提示，該葯可增加正在服用第二代抗精神病葯的精神分裂症患者的紡錘波活動。綜上，兩項研究均提示使用客觀量表開展更大規模研究的必要性，以探討艾司佐匹克隆對於睡眠及認知參數方面的影響。

針對精神分裂症譜系障礙共病失眠患者，探討心理及行為治療療效的研究很少。一些人認為，既然CBT-I是治療非精神病個體失眠的一線方法，那麼對於重性精神障礙患者理應同樣奏效；然而另一些人則認為，精神病患者的陽性、陰性和/或認知癥狀可能干擾CBT-I治療策略的充分使用。研究者認為，針對這一群體採用CBT-I是可行的，但仍迫切需要開展相關研究，以確定如何採用個性化的治療策略幫助患者迎接種種挑戰。

例如，Freeman等針對18名存在持續性被害妄想的患者給予了4次CBT-I治療，其中三分之二（12名）自我報告稱睡眠質量出現了具有臨床意義的顯著改善；這12名患者中，又有6人在一個月後仍維持了50%的改善。另一項開放研究中，11名精神障礙受試者接受了10次CBT-I治療，並在自評睡眠滿意度、睡眠對日常功能的干擾等多個方面獲得了收益；然而，睡眠日記未出現任何顯著變化，這一發現令人意外，因為CBT-I在其中人群中對睡眠日記相關治療改善的效應較為顯著。

儘管獲得了一些鼓舞人心的結果，但研究者承認，面向這一疾病群體患者開展CBT-I仍面臨很大挑戰，尤其強調需注意精神病性障礙患者的癥狀及體驗對治療的影響。兩項研究中，研究者均對干預材料及解釋進行了簡化。Dopke等允許受試者在演講時重複，並教授患者如何結合自身癥狀及藥物不良反應適應CBT-I技能。他們還注意到，一些受試者存在認知缺陷，並提出為這一狀況預留一些空間，並構建更為實際及動機增強效果更顯著的機制，以推動患者持續使用治療策略。簡言之，針對這一群體開展CBT-I，應結合患者的個體化需要。

2阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）

診斷

OSA的常規評估包括打鼾史及日間睏倦、可被觀察到的呼吸暫停、倒吸氣發作、片段睡眠，以及肥胖、下頜後縮、高血壓等臨床狀況，可能需要更為全面的睡眠史及體格檢查。隨訪過程中，包括實驗室內的PSG及家中的攜帶型監測儀可能有必要。

精神分裂症患者存在睡眠障礙性呼吸的比例很高，證據顯示，這一數字接近一半。與其他來自精神科病房並被轉診至睡眠門診的個體相比，精神分裂症患者體重更大，而較高的BMI則可提示OSA的存在，這也與一般人群中的結果一致。另一個出乎意料的結果是，若以每小時發生超過20次睡眠事件為標準，入院前使用抗精神病葯6個月可額外及獨立預測OSA風險。這一結果提示，抗精神病葯可能是OSA的獨特的危險因素，這一效應獨立於其致肥胖作用。

治療和管理

包括針對OSA的健康教育；針對所有患者提供正壓通氣（CPAP）；針對超重患者，鼓勵減重。CPAP的替代治療選擇包括行為治療（如睡眠體位），口腔輔助裝置（如下頜複位裝置、舌位維持裝置等），及外科手術治療。選擇治療手段時，應考慮患者個人的治療偏好、解剖學提點及風險因素。

近年來，針對精神分裂症譜系障礙患者OSA治療及管理的研究暫缺。基於先前的兩篇文獻，精神分裂症患者使用CPAP是可能的，但其可行性、效能及實際療效仍有待於通過更大規模的研究加以驗證。另外，與一般人群相比，精神分裂症患者肥胖或超重的比例更高。鑒於持續至少3個月的社會心理減重項目可能為患者帶來收益，此類項目應作為肥胖或超重患者的預防或治療策略。

3晝夜節律睡眠障礙

診斷

晝夜節律睡眠障礙的診斷有賴於睡眠日記及活動記錄儀。目前尚無探討精神分裂症患者晝夜節律睡眠障礙發生率的大規模研究。一項新近開展的納入了20名穩定精神分裂症伴睡眠相關主訴患者的研究顯示，基於睡眠/覺醒特徵，受試者可分為兩類：

△ 一半受試者存在晝夜節律異常，表現為睡眠/覺醒模式與外界環境不一致、睡眠過多及覺醒時活動較少；這些受試者的睡眠時相及褪黑素周期存在推遲或不同步現象；

△ 另一半受試者並無顯著的晝夜及褪黑素周期異常，但存在睡眠時間延長、不規則或片段化傾向。

治療和管理

取決於具體診斷類型。例如，針對睡眠位相前移，可考慮給予睡眠/覺醒定時，定時光暴露療法，或定時給予褪黑素；針對睡眠位相後移，干預措施包括晨間光暴露及夜間給予褪黑素等，生物鐘療法同樣是一個選擇；針對節律不同步，可給予失眠/覺醒定時，或通過定時光暴露或褪黑素調整晝夜節律；針對睡眠不規律或覺醒節律障礙，可給予日間亮光療法、身體鍛煉或其他行為學治療元素。

本次針對晝夜節律障礙的文獻回顧未檢索到近兩年的最新臨床研究。儘管尚無獲得發表的證據支持，但人際社交節奏法具有一定潛力。該療法強調有關晝夜節律及改善人際關係重要性的教育，上述內容對於精神分裂症患者而言尤其重要：這一群體中的很多人存在社交快感缺乏，或需開發一些活動佔據平時的卧床時間。

4不寧腿綜合征（RLS）

診斷

RLS須與多種臨床狀況相鑒別，包括體位性不適、疼痛、睡眠肌陣攣、夜間腿「抽筋」、抗精神病葯所致靜坐不能，以及血管或神經源性間歇性跛行及貧血；明確診斷可能需要PSG的輔助。鑒於尚無針對RLS的診斷性測試，該病的診斷主要依靠患者自我報告的癥狀，並參照國際RLS研究組（IRLSSG）的四條癥狀學標準：

1、癥狀於夜間最重（早晨無癥狀或癥狀較輕）；

2、存在強烈的移動患肢的衝動；

3、靜止不動可觸發感覺癥狀；

4、經由運動，感覺上的不適可得到部分或完全的緩解。

RLS的臨床表現包括腿部不適或不愉快的感覺，夜間肢體的周期性運動，以及睡眠紊亂。證據顯示，精神分裂症患者罹患RLS的比例約為匹配對照的2倍。

治療和管理

主要為藥物治療，包括多巴胺能藥物、阿片類藥物、抗驚厥葯及苯二氮?類藥物。儘管行為治療（如好的睡眠衛生習慣，包括夜間不攝入酒精或咖啡因）可作為聯合治療，但目前甚至尚無?這些療法應用於非精神障礙個體中的證據，若針對精神分裂症譜系障礙患者使用，可能還需要額外的定製設計。由於周期性腿部運動對多巴胺能藥物可產生應答，而此類藥物可導致精神病的惡化，故醫生應謹慎權衡利弊。

由於多巴胺能藥物常不能顯著改善RLS患者睡眠減少的問題，研究者正致力於研發作用於其他神經遞質系統的藥物，如谷氨酸，相關研究也證實了谷氨酸在其中所扮演的角色。儘管仍需研究確認相關發現，但作用於谷氨酸能的藥物很可能有助於改善RLS患者的睡眠缺失。

結語

考慮到較高的患病率，針對精神分裂症譜系障礙患者睡眠問題的治療具有重要意義。睡眠在認知、大腦、免疫、代謝及心血管功能方面具有重要意義，而上述方面在這些患者中本身即普遍受損。人們尚需開展更多研究，以定製及應用失眠的非藥物治療，並使之療效最大化；另外，採用新方向的藥物治療也應加以探討。有效強調睡眠這一議題有助於持續改善精神分裂症譜系障礙患者的軀體及精神轉歸、生活質量及康復軌跡。

文獻索引：Klingaman EA et al. Sleep Disorders Among People With Schizophrenia: Emerging Research. Curr Psychiatry Rep. 2015 Oct;17(10):616. doi: 10.1007/s11920-015-0616-7.

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