抗生素逆襲

甘曉. 抗生素逆襲[N]. 中國科學報，2012-11-22（3）.眾多環境科學家擔心，這種新型污染物將給人類帶來災難，超級細菌的出現便是其中之一。遺憾的是，經記者調查發現，國內尚未開展抗生素環境污染的健康風險相關研究。環境科學家的擔心並非空穴來風，與抗生素濫用有關的超級細菌如今已經在全球各地被發現，成為臨床醫生面臨的挑戰。本報記者 甘曉作為20世紀最重要的醫學發現之一，由於抗生素能殺死細菌，自其被發現以來在醫療領域得到了廣泛的應用，在細菌感染的救治中發揮了不可替代的作用。不幸的是，越來越多的研究顯示，由於農業上的濫用導致抗生素大量殘留在環境中，產生了一些傳播能力較強的抗性基因。南開大學環境科學與工程學院教授羅義告訴《中國科學報》記者：「環境學家已經在全球各地都發現了抗生素抗性基因，抗性基因殘留在環境中將增加超級細菌產生的風險。」一場抗生素的逆襲開始了。抗性基因泛濫海河隨著越來越多耐藥性細菌的出現，抗生素的濫用飽受詬病。上世紀80年代，耐藥性細菌在飲用水中被發現，這些細菌可以直接通過飲水或水上娛樂活動進入人體。不久後，人們發現了能夠幫助細菌不被抗生素殺死的「抗性基因」。上世紀90年代開始，科學家開始系統地調查水環境中抗生素的殘留和污染問題。直到2000年，世界衛生組織（WHO）將抗生素抗性基因定義為「新型污染物」，認為這是「下個世紀威脅人類健康最重大的挑戰」，並宣布在全球範圍開展抗性基因的污染調查戰略部署。迄今為止，已經有16種四環素類抗性基因，3種磺胺類抗性基因和10種β-內醯胺類抗性基因在廢水、河流、海洋、灌溉渠、污水處理廠、飲用水、沉積物、土壤、空氣等環境介質中被發現。這讓人們意識到，這種污染物已經無處不在，中國也不例外。近年來，海河流域的抗性基因污染便受到國內環境領域學者的關注。2008年開始，羅義和同事詳細地調查了整個海河流域抗性基因污染的情況，結果不容樂觀。海河是我國北方地區規模最大的水系，流域面積約26萬平方公里，佔全國總面積的3.3%，其中包含農田12萬平方公里。整個流域人口密集，大中城市眾多，是環渤海地區的經濟中心。同時，該區域畜牧業和水產養殖業發達，貢獻占農業國內生產總值（GDP）的57%，達到全國水平的兩倍。目前，已有研究發現，ARGs（抗生素抗性基因）在我國內陸水域出現，特別在沿海水域和水產養殖池塘。為了在更大尺度上實地考察其濃度和抗生素殘留的特點，2008年8月和12月，在國家自然科學基金的支持下，羅義和同事們在長達72公里的海河沿岸搜集河水和水底沉積物的樣本。儘管這條河流看上去與從前無異，但研究人員相信，海河及其支流的水中極有可能已經被抗生素抗性基因佔領。於是，他們在海河主幹流上選取了7個採樣點，同時在其支流新開河、洪泥河、月牙河及馬廠減河上分別選取4個採樣點。最後，在經典的分子生物學技術聚合酶鏈式反應（PCR）下，研究人員發現，具有高水平編碼的磺胺類葯抗性基因sul1和sul2在所有的樣品中都檢測到了。這幾乎可以斷定，這些基因在整個海河流域存在。同時，他們還檢測到諸如tetW、tetQ、tetO等四環素類葯抗性基因。此外，就磺胺類葯抗性基因而言，河底沉積物中的量是水中的120到200倍。「這證明，海河沉積物是抗生素抗性基因的主要聚集地。」羅義在研究報告中這樣寫道。隨後，研究人員根據這一調查結果撰寫了一篇論文。2010年，國際權威學術期刊《環境科學與技術》（Environmental Science & Technology）發表了這篇文章。審稿專家評價說：「在中國海河這樣較大水系開展研究，通過這些野外數據的獲得對於正確認識抗生素在全球的使用模式及其在水、沉積物中的分布具有重要貢獻。」養殖業受非議過去的研究將ARGs污染源指向了農業上的濫用抗生素。羅義在這次調查中，便考察了位於某些飼養場、牛奶場和魚塘附近的海河支流，發現其中有較高含量的ARGs。為了進一步查清海河流域ARGs的確切來源，他們又在2009年冬夏兩季開展了這一區域抗生素種類的大規模調查。除了主幹流的9個採樣點外，研究人員還選取了6個可能存在污染源的支流採樣點及集約化畜禽養殖場、魚塘、養豬場附近的12個採樣點。也就是說，此次調查的樣本覆蓋了天津市區、東麗區和津南區的27個採樣點，超過6萬平方公里。調查結果在研究人員的意料之內，磺胺、喹諾酮、四環素和大環內酯類共12種抗生素在這些採樣點被測量出。磺胺類藥物是這一區域內使用的主要抗生素，幾乎在所有的採樣點都測出了這類抗生素。值得注意的是，丙氟哌酸、氧氟沙星是人常用的抗生素，這兩種葯則在人口密度較高的天津市區內檢測出。而常用獸用抗生素復方磺胺甲惡唑、磺胺氯噠嗪、磺胺嘧啶則在所有農業區域檢測出。進一步研究發現，這一區域包括177 個集約化畜禽養殖場和超過66平方公里的水產養殖場。其中，一種名為「磺胺氯噠嗪」的抗生素在養豬場和魚塘附近的樣品中的最大濃度達到每升47微克，比污水處理廠附近樣品值還高出一到兩個數量級。羅義在研究報告中下結論：「這表明海河流域遭受了來自畜禽養殖的抗生素污染。」 《環境科學與技術》再次接收了這篇研究報告。兩篇重要論文的發表讓羅義和同事們感到頗為欣慰。不過，他們更擔心抗生素抗性基因環境殘留的現實。研究表明，抗生素攝入後除少部分殘留在體內，85%以上以原葯和代謝產物的形式經由病人與動物的糞尿排出體外進入生態環境，將對農田土壤、地表和地下水及生態系統中各類生物產生危害。例如，綿羊口服的土霉素21%通過尿液排出體外，幼牛使用的17%到75%的氯四環素未經代謝就以母體化合物的形態被排出體外。近年來，公眾關注的焦點大多集中在醫療抗生素的濫用，獸用抗生素的危害則多少被忽略了。實際上，人類目前對獸葯抗生素的使用和消耗量遠遠高於人用抗生素。曾有統計數據表明，在中國，每年大約生產21萬噸抗生素，其中46.1%被用在了畜牧養殖業。在普通養殖戶看來，飼料中添加抗生素司空見慣。獸用抗生素主要用於預防、治療動物疾病，在畜禽養殖業中以亞治療劑量長期添加於動物飼料，起到刺激動物生長和促進增產的作用。《中國科學報》記者在新浪博客中以「獸用抗生素」為關鍵詞，搜索到800多篇博文。其中題為「豬八戒養豬網」的博客中討論了如何避免「僵豬」的出現，即豬只吃食不長肉。「及時用抗生素」是博主建議的方法。隨著我國大中城市和鄉鎮集約化畜禽養殖業的迅速發展，含有各種抗生素的畜禽糞便的年產出量還在不斷增加。對此，南開大學環境與工程學院教授周啟星曾撰文呼籲，鑒於我國抗生素污染的嚴峻事實，建議應從國家層面上儘快開展有關抗生素環境污染和生態毒害機理的系統研究。好消息是，有關專家透露，國家環保部正在著手制定抗生素污染相關檢測方法的標準，但具體時間安排尚不清楚。超級細菌步步逼近事實上，獸用抗生素濫用問題已成為全球性問題。目前，世界上幾乎所有國家和地區都採用抗生素來實現增加產量、提高經濟效益的目的。美國動物健康研究所統計資料表明，2002年，美國大約有1億頭牲畜、80億隻雞，700萬隻豬，3億隻火雞的飼料中添加了不同程度的抗生素藥品。醫療和獸用抗生素的濫用導致了近年來在奧地利、德國、英國、義大利、西班牙、瑞士、荷蘭、美國和日本等國家的水體中相繼檢測到80 多種抗生素藥品。周啟星曾這樣解釋抗生素污染的危害：「各種污水處理過程對抗生素類藥物基本不起作用或作用很少，進入水體中的抗生素成為水資源重複利用的一個巨大挑戰。雖然許多抗生素的半衰期不長，但由於其被頻繁地使用並進入環境，導致其形成『假持續』現象，將對人體健康以及整個生態系統構成長期潛在危害。」他認為，抗生素的環境污染及其生態毒理效應已成為我國乃至全球所面臨的重大環境問題之一。不僅如此，眾多環境科學家還擔心，這種新型污染物甚至還將給人類帶來災難，超級細菌的出現便是其中之一。遺憾的是，經記者調查發現，國內尚未開展抗生素環境污染的健康風險相關研究。不過，環境科學家的擔心並非空穴來風，與抗生素濫用有關的超級病菌如今已經在全球各地被發現，成為臨床醫生面臨的挑戰。北京大學醫學院免疫學系教授王月丹告訴《中國科學報》記者：「耐藥性帶給人類健康的風險毋庸置疑，醫學界近年來也非常關注抗生素耐藥性產生的問題。」許多較為嚴重的感染都在醫院發生，一些醫院也因此展開回顧性調查。「經驗用藥以及預防性用藥現象普遍存在，醫院內感染病原菌中，耐葯程度高的非發酵菌分離率逐年上升，並且成為醫院內感染的主要菌種之一。」青島市立醫院檢驗科副主任蘇維奇在一次調查報告中稱。據媒體報道，2008年，蘇維奇對青島地區2002年1月到2004年12月間臨床分離的2552株「非發酵菌」的臨床分布特點和耐藥性變化進行了分析。葯敏結果顯示，非發酵菌對慶大黴素、氨苄西林、喹諾酮類等多種抗生素具有較高的耐葯率，並且多重耐葯現象非常嚴重。他還發現，呼吸科病房和燒傷病房是這些耐葯細菌分布最多的地方。臨床醫生相信，正是濫用抗生素給了細菌「超級進化」的機會。山西醫科大學藥學部副主任段金菊曾對山西某醫院細菌耐葯率及其與抗生素使用相關性開展了十多年的跟蹤調查。結果發現，1998年到2010年間，在她研究的12種常用抗生素中，一種「銅綠假單胞菌」對其中9種耐葯率幾乎增加了一倍。2009年，北京協和醫院感染內科主任劉正印遇到了一名感染泛耐葯的鮑曼不動桿菌患者。醫生在這位剛剛接受了肺移植患者的胸水和痰液中發現了高度耐葯的鮑曼不動桿菌，這是一種能抵抗幾乎所有抗生素的細菌。這名患者曾在7年前確診為極易受感染的肺部囊性纖維化。因此，在過去8年，他一直在使用各種抗生素。劉正印解釋，大量抗生素的使用，使患者的體內產生了多重耐藥性細菌即「超級細菌」。「這種細菌現在越來越多。」劉正印說。不僅如此，目前，已經有證據表明，環境中的超級細菌開始向人類步步逼近。2007年，科學家從一名印度籍男子的尿液中分離出一種能抵抗抗生素的細菌，並將其命名為新德里金屬-β-內醯胺酶超級細菌（NDM-1）。最後，科學家在新德里城市環境中找到了NDM-1的蹤跡，這是歷史上首次證明超級細菌能在醫院以外的環境中傳播。超級細菌頻繁暴發預示著抗生素的危害逐漸顯現，抗生素濫用及其引發的環境問題應當予以足夠重視。
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