【專家論壇】特應性皮炎的治療進展

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特應性皮炎（AD）是一種慢性複發性炎症性皮膚病，主要表現為皮膚濕疹樣變，伴有皮膚乾燥、劇烈瘙癢，嚴重影響患者的生活質量。AD病因尚不完全清楚，可能是遺傳易感性與環境因素共同作用的結果，通常自嬰兒期或兒童期發病，常伴有血清IgE水平升高和外周血嗜酸性粒細胞增多，患者或家族中易發生哮喘、過敏性鼻炎和濕疹等過敏性疾病。

特應性皮炎的治療進展

趙琰 張建中

作者單位：北京大學人民醫院皮膚科

在我國，AD的發病率呈逐年上升的趨勢，推測可能與生活水平的提高、農村遷移到城市的人口增多以及抗生素使用等有關［1］。近年來，AD已成為一個全球範圍內的公共衛生問題。由於每例AD患者的臨床表現、病情嚴重程度及合併疾病均有差異，因此在治療中應個體化。常規治療主要為避免誘發因素、應用保濕劑、外用糖皮質激素和鈣調神經磷酸酶抑製劑，經過常規治療大多數患者可獲得臨床緩解，對於皮損廣泛和治療有抵抗的中重度AD則需要系統藥物治療。

AD治療的目標是達到或維持無癥狀或癥狀輕微（不影響日常活動並不需要藥物治療）的狀態。即使達不到這個目標，也要維持癥狀輕微且無急性加重，不影響日常活動［2］。治療原則是避免誘發和（或）加重因素，將基礎護理與藥物治療相結合，恢復皮膚屏障功能。醫生應告知患者本病的性質和臨床注意事項，對患者在衣食住行洗各方面進行指導，指導患者用藥。建立長期治療和慢病管理的理念。

恢復皮膚屏障功能2

AD患者由於皮膚屏障功能障礙，經表皮水分丟失明顯增多，導致皮膚乾燥，使得環境中的過敏原和刺激物更容易透過皮膚，引起或加重炎症反應。因此，恢復皮膚屏障功能尤為重要。

2.1 沐浴：推薦每天1次或隔天1次溫水浴，水溫控制在27 ~ 30 ℃，每次5 ~ 10分鐘，可保持皮膚水分，清除鱗屑、結痂、刺激物、過敏原以及定植在皮膚表面的病原菌。洗澡時不建議搓澡，以免損傷皮膚。推薦使用低敏、無香料的非皂基沐浴液，最好選擇與表皮pH值接近的產品。沐浴後應即刻外用保濕劑［3］。

2.2 保濕劑的使用：日常保濕劑是治療的重要一環，有助於修復皮膚屏障，保護皮膚，減少疾病的發作，並可減少外用藥物的使用，已成為AD治療的基礎護理。即使皮膚無明顯可見的炎症，潤膚劑也應常規使用。潤膚劑的種類很多，包括乳液、乳膏等，選擇使用潤膚劑時，可根據不同的皮膚類型、皮損表現、季節、氣候條件等因素選擇，通常乳膏較油膩，而乳液較清爽，可以春夏季使用乳液，秋冬季選擇乳膏。潤膚劑的使用要足量，每天至少2次，包括未受累的皮膚，每周推薦使用250 ~ 500 g軟膏［4］。

外用糖皮質激素仍然是治療AD的一線藥物，尤其在急性期，是控制癥狀最有效的藥物。應根據患者年齡、皮損部位、病情嚴重程度等選擇不同類型和強度的糖皮質激素製劑。如乾燥的皮損盡量選擇軟膏製劑；面頸部和皺褶部位由於吸收率高應選用弱效糖皮質激素；兒童慎用強效糖皮質激素。初始治療強度應足夠在短時間內快速控制炎症，一般急性期每天2次，情況好轉改為每天1次。隨著癥狀緩解，藥物劑量應減少並換用強度較低的製劑，或者間斷用藥以維持病情繼續緩解，也可改用鈣調神經磷酸酶抑製劑。然而有研究表明，每天2次與每天1次外用糖皮質激素製劑的療效並無差異［5-6］。皮疹和瘙癢是判斷療效最重要的指標，如果瘙癢明顯則應維持治療。用藥過程中應避免突然停葯。

在美國根據外用糖皮質激素的效力分為7個級別，從第1級的超強效到第7級的非常弱效。在歐洲，則將外用糖皮質激素分為4個級別：超強效、強效、中效、弱效。我國皮膚科醫生大多喜歡應用歐洲分級，這些分級不僅根據糖皮質激素對血管收縮效力的強弱，也考慮了其他影響效力的因素，包括：藥物載體的特性、脂溶性、結構的差異及是否封包等。

關於外用藥物量，Bewle等［7］提出了指尖單位的概念，從示指的指尖到第一指間關節的量（管口5 mm）作為一個指尖單位（FTU），手掌或腹股溝區需要一個FTU量，面部或足部需要2個FTU量，上肢需要3個FTU量，下肢需要6個FTU量，軀幹需要14個FTU量，2個FTU單位量為1克。成人最大外用劑量為5 ~ 10 g/d。患兒的FTU量根據其年齡及應用部位而不同［8］。

規範外用糖皮質激素可明顯降低不良反應。局部不良反應主要有皮膚萎縮、毛細血管擴張、痤瘡、多毛、萎縮紋和繼發感染等，除了萎縮紋之外多數不良反應可在停葯後緩解。臨床上有不少患者用糖皮質激素時恐懼其不良反應，常拒絕使用或過早停葯，醫生應與患者充分溝通，使患者對糖皮質激素的作用及不良反應有充分了解，消除恐懼心理，增加依從性。

鈣調神經磷酸酶抑製劑具有較強的抗炎作用，其作用機制主要是通過抑制細胞內鈣調磷酸酶的活性，直接抑制T淋巴細胞，尤其是CD4+ T細胞，控制炎症［9］。鈣調神經磷酸酶抑製劑主要有他克莫司軟膏和吡美莫司乳膏兩種藥物，0.1%他克莫司軟膏等同於中強效糖皮質激素製劑，適用於 > 16歲的中重度AD患者；0.03%他克莫司軟膏適用於 > 2歲AD患兒。吡美莫司乳膏作用稍弱，適用於輕中度AD。≤ 1歲的嬰兒、孕婦及哺乳期婦女不建議使用。鈣調神經磷酸酶抑製劑可用於面頸部和皺褶部位，長期使用安全性較好。常見的不良反應為用藥後局部暫時性的燒灼感、刺癢感和紅斑，堅持應用數日後可耐受。長期應用仍有爭議。在臨床上可單獨使用或配合糖皮質激素外用治療，以較好控制病情且減少複發。

AD患者伴有劇烈的瘙癢，嚴重影響患者的生活質量。瘙癢引起的搔抓又會加重皮膚的炎症，繼發感染等，形成惡性循環，因此，控制瘙癢非常必要。引起AD瘙癢的介質除了組胺之外，還有包括P物質、白細胞介素（IL）31、神經生長因子等炎症因子［10］。抗組胺藥物緩解AD瘙癢的療效有個體差異，可以根據病情及患者情況進行選擇。有不少研究支持使用抗組胺葯，但是也有相反的觀點［11］。日本2016年最新的AD診療指南指出，抗組胺葯可用於AD的輔助治療［2］。在我國，抗組胺葯已經廣泛治療AD相關的瘙癢，但療效在不同的患者中也有很大的差異。某些抗組胺藥物不僅有抗組胺的作用，同時也具有一定的抗炎作用，如抑制肥大細胞和嗜鹼性粒細胞脫顆粒、抑制一些細胞因子及黏附分子的表達、抑制嗜酸性粒細胞及中性粒細胞的趨化等［12］。必須明確的是，AD治療中最關鍵的是通過局部外用抗炎藥物，如糖皮質激素以及鈣調神經磷酸酶抑製劑來減輕皮膚炎症，而口服抗組胺葯只是一種輔助治療。

AD患者的皮膚屏障受損，容易繼發細菌、真菌和病毒等感染，加重病情。其中，金黃色葡萄球菌最為常見，其釋放的外毒素如超抗原和穿孔溶血素等會加劇AD的炎症。因此，對於伴有感染的滲出性皮損，早期使用抗菌藥物有利於控制病情，但是應避免長期使用，以防耐葯和過敏。推薦外用抗菌製劑不超過2周，亦可短期口服抗生素或抗真菌藥物，療程一般7 ~ 10 d。有研究顯示，糖皮質激素製劑內添加抗菌藥物的療效並不優於單用糖皮質激素［13］。因此，抗感染治療只在必要時使用。

系統免疫抑製劑7

對於治療抵抗的嚴重患者，可口服免疫抑製劑，推薦使用的有環孢素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和嗎替麥考酚酯等［14］。

7.1 環孢素：是目前應用較多的治療AD的免疫抑製劑，其療效已得到臨床研究的證實，已被批准用於傳統治療無效的重度成人AD（受累體表面積≥30%）患者，起效快，可以迅速緩解瘙癢癥狀。其作用機制是對T細胞的免疫調節。初始劑量每天3 mg/kg，根據癥狀調整劑量，每天劑量 < 5="" mg/kg，療程8="">

7.2 硫唑嘌呤：治療成人AD也有多年歷史，但由於其不良反應發生率稍高，應用較環孢素少。可用於環孢素治療無效或有環孢素禁忌證的AD患者。硫唑嘌呤可通過阻斷DNA和RNA的合成，進而抑制T和B淋巴細胞的增殖。研究證實，硫唑嘌呤可緩解皮損的炎症、減輕瘙癢以及減少金黃色葡萄球菌的定植。推薦劑量每天1 ~ 3 mg/kg。不良反應包括胃腸道癥狀、肝功能異常及骨髓移植等。骨髓抑制發生在硫嘌呤甲基轉移酶缺乏或缺失的患者，治療前應測定該酶的水平，並通過減少劑量減少骨髓毒性。治療期間應監測血常規及肝功能指標。硫唑嘌呤起效慢，但停葯後維持時間較環孢素長。

近年來，已有多種生物製劑嘗試用於治療AD，如抗IL-5單克隆抗體美泊利單抗［15］、抗IL-6受體的單克隆抗體atlizumab［16］、抗IgE抗體的奧馬珠單抗［17］、抗CD20的利妥昔單抗［18］、抗腫瘤壞死因子α抗體英夫利西單抗［19］、抑制共刺激和誘導T細胞凋亡的淋巴細胞功能相關抗原和IgG1融合蛋白阿法賽特［20］等，但均未被證實能有效治療AD。

最新研究發現，針對Th2細胞因子IL-4和IL-13通路（抗IL-4受體α亞單位）的人源化單克隆抗體dupilumab，可快速顯著地改善成人中重度AD的癥狀、體征以及濕疹面積和嚴重度評分（EASI評分），改善患者的睡眠、心理以及健康相關的生活質量［21-22］。其療效呈劑量相關性，特別是每周1次300 mg的dupilumab皮下注射，可快速緩解瘙癢癥狀。目前已完成臨床Ⅱb期試驗，結果顯示，患者耐受性好，臨床試驗過程中出現的不良反應為輕中度，與劑量無相關性，最常見為感染。因此，dupilumab有可能作為傳統療效不佳時的備選治療手段。值得注意的是，生物製劑尚不能取代AD的傳統治療，對生物製劑在AD治療中的應用需綜合客觀地評價。除此之外，抗IL-31的單克隆抗體已經完成了Ⅰ期臨床試驗［23］，抗胸腺基質淋巴生成素的單克隆抗體的臨床試驗正在進行中［24］。

紫外線通過誘導炎症細胞凋亡、抑制朗格漢斯細胞和改變細胞因子的產生髮揮免疫調節作用，具有抗微生物作用，減少金黃色葡萄球菌的定植，改善皮膚屏障功能，是AD的二線治療。以窄譜中波紫外線（UVB，310 ~ 312 nm）和長波紫外線1（UVA1，340 ~ 400 nm）療效最佳。對頭皮和皺褶部位療效較差。適用於 > 12歲的兒童及成人AD患者，一般不用於急性期，但有文獻報道，UVA1可用於嚴重的急性期皮損［25］。UVA1主要針對錶皮朗格漢斯細胞和嗜酸性粒細胞，UVB主要通過阻斷抗原提呈細胞的功能和改變角質形成細胞產生炎症因子發揮免疫調節作用。長期使用有引起皮膚腫瘤和光老化的風險。

目前有治療AD的新葯正在研發中，如外用小分子藥物磷酸二酯酶4抑製劑E6005［26］、LEO 29102［27］外用和降脂葯氯苯丁酯外用製劑［28］等。我國傳統中藥以及嗜酸乳桿菌L92口服製劑［29］均顯示對AD可能有較好的治療作用。

隨著我國工業化進程的發展，AD的發病率也在增加。其病因不清，發病機制比較複雜，且具有慢性、複發性的特點，因此控制癥狀、減少複發仍是挑戰。目前，治療主要包括外用抗炎藥物、輔助治療和皮膚屏障的維護。此外，避免誘發或加重的因素也至關重要，如避免搔抓、穿著純棉衣服、避免情緒緊張等。常規療法無效或病情嚴重的患者可考慮系統治療。推薦按照疾病嚴重程度進行階梯治療方案，並在治療中注意個體化。AD治療時應樹立長期治療的觀念，基礎皮膚護理以及主動維持治療有助於減少疾病複發以及提高患者治療的依從性。隨著對AD研究的不斷深入和新型藥物的研發，AD的治療有望獲得更理想的療效。

參 考 文 獻（略）

DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.05.001

《國際皮膚性病學雜誌》，2016，42（5）：369-372

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