關於非小細胞肺癌靶向葯，你想知道的都在這裡！

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肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一,已成為我國城市人口惡性腫瘤死亡原因的第1位。非小細胞型肺癌包括鱗狀細胞癌（鱗癌）、腺癌、大細胞癌，與小細胞癌相比其癌細胞生長分裂較慢,擴散轉移相對較晚。非小細胞肺癌（NSCLC）約佔所有肺癌的80%，約75%的患者發現時已處於中晚期，5年生存率很低。

但是近幾年隨著小分子靶向葯的進步，科學家們不斷研製出了新型靶向藥物使癌症病人生存逐漸期延長。其中非小細胞肺癌（NSCLC）的靶向葯是最多的，在應用上也是最頭痛的一件事。

患者在使用靶向葯之前，最好進行基因檢測確定突變情況，之後再針對靶點選擇合適自己的靶向葯。首先，在非小細胞肺癌明確病理類型後，要進行TNM分期。部分局限晚期3期之前可行手術治療。 晚期非小細胞肺癌首先進行基因檢測。如查EGFR、KRAS、ALK、ROS1、C―met、HER2、RET、BRAF.基因檢測陽性給予針對性的分子靶向藥物治療。如果沒有上述條件的情況下盲試也有很多病人從中獲益。 當然如果這樣是不是更應該了解一下肺癌的靶向葯了，這樣在選擇靶向葯上也可做到心中有數。對患者來講，靶向葯服用後副作用小，療效好。雖然靶向葯有諸多優點，但是其缺點就是耐葯產生，一旦機體產生耐葯，則需要根據新的基因突變位點，匹配新的靶向藥物或者其他治療方案。

對於肺癌患者，尤其是晚期患者，靶向葯相較於化學療法、放射性療法，可以更大程度地延長患者生命，並且給患者帶來的治療損傷較小。但是現在肺癌突變的基因很多，也就意味著「靶點」很多。面對如此多的「靶點」，患者常常無所適從，甚至盲目用藥。

以下是一張關於東亞的，引發非小細胞肺癌(NSCLC)的不同類型基因突變分布情況：

從圖上可以看到，東亞地區的非小細胞肺癌患者有60.5%的基因突變屬於EGFR類型，KRAS類型12.0%，ALK類型4.8%，還有c-MET類型等。

那麼針對不同的基因突變，我們該如何選擇合適的靶向葯呢?

常用靶向葯：Gefitinib（吉非替尼）、Erlotinib（厄洛替尼）、Osimertinib（奧希替尼 AZD9291）

EGFR（epidermal growth factor receptor，簡稱為EGFR、ErbB-1或Her-1）是表皮生長因子受體（HER）家族成員之一。

EGFR基因突變在肺腺癌里頻率較高，非亞裔的頻率是10-20%，而亞裔非吸煙患者的頻率在40%左右，也有文獻統計說50%，這也是為何很多患者盲試易瑞沙和特羅凱也有效的原因，頻率幾乎一半。EGFR基因在鱗狀細胞癌里偶爾出現，沒有特別高的頻率。

EGFR基因90%以上的突變發生在19號外顯子缺失和21號外顯子的L858R。這兩種突變位點適用於第一代EGFR靶向藥物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。

19外顯子缺失和L858R突變之外的稱之為罕見突變，如L861Q，G719X，S768I等，這些突變位點適合使用第二代靶向藥物阿法替尼，即不可逆的EGFR和Her-2雙重抑製劑。雖然有臨床研究表明，阿法替尼相比吉非替尼可改善PFS和客觀響應率，但是副作用較大，目前阿法替尼優勢還是在EGFR的罕見突變位點，或Her-2突變導致的耐葯。

另外，對於EGFR外顯子20插入突變（EXON 20 insertion/mutation），患者可嘗試使用Poziotinib（波奇替尼），日前的一項非小細胞肺癌患者的臨床II期試驗的中期結果，表明患者的客觀緩解率可達73%。

一般而言靶向藥物總是存在耐葯的問題，一代EGFR靶點藥物耐葯的主要原因是EGFR基因的二次突變，即產生了T790M突變，頻率為50-65%，存在T790M突變的患者適用的靶向藥物是奧希替尼（AZD9291）。當然奧希替尼也會耐葯，耐葯的原因可能是EGFR基因的C797S突變，或者Her-2，或者c-MET擴增等。C797S突變如果和T790M突變在同一條染色體則稱為順勢構型，目前沒有靶向藥物，如果C797S和T790M在不同的染色體上，即反式構型，則可以使用一代和三代靶向藥物聯合來治療。

存在腦轉移的EGFR患者，現有的研究表明如果可以使用靶向藥物控制就不進行放療，全腦放療僅有一次機會。如果病灶數目小且不超過3個，不能靶向控制，就使用伽馬刀。入腦效果較好的靶向藥物有特羅凱，達克替尼（PF299804）、AZD3759，AZD9291等。需注意的是臨床階段的AZD3759不具有T790M靶點，存在T790M突變的腦轉患者建議選擇AZD9291。

常用靶向葯：Crizotinib（克唑替尼）、Ceritinib（色瑞替尼）、Alectinib（艾樂替尼）、Brigatinib（布加替尼）

ALK在非小細胞肺癌的突變頻率為2-7%，年輕非吸煙的患者較易出現該基因突變。最常見於ALK基因的20號外顯子與EML4發生融合，其他的融合伴侶基因還有KIF5B、TFG和KLC1等，目前發現有27種融合形式，因此在進行基因檢測時，需確保這些融合位點都做了詳細的覆蓋，避免漏檢。ALK基因的檢測方法有FISH、免疫組化（IHC）、測序等。目前ALK的靶向藥物已有三代。

ALK突變的第一代靶向藥物是克唑替尼，2011年獲批上市，現已在中國上市，克唑替尼具有ALK、ROS1和C-MET三個靶點。存在ALK突變的患者使用克唑替尼的中位PFS約為9.7個月。克唑替尼耐葯後可以使用第二代ALK抑製劑，主要有Ceritinib（色瑞替尼）、Alectinib（艾樂替尼）、Brigatinib（布加替尼）。

ALK的第三代靶向藥物是PF-06463922（還沒有正式中文名），該葯幾乎可以抑制導致克唑替尼耐葯的所有耐葯位點，靶向ALK和ROS1。

在入腦能力方面，艾樂替尼的入腦效果較強，研究顯示PF-06463922和克唑替尼也具有入腦能力。

常用靶向葯：Crizotinib（克唑替尼）

ROS1基因的突變形式也是融合，在非小細胞肺癌中的突變頻率為1-2%，多見於肺腺癌，目前鑒定出9種融合突變形式。ROS1基因檢測的金標準是FISH，其他檢測技術有免疫組化、二代測序等。存在ROS1突變的患者一般較為年輕。

ROS1的獲批靶向藥物為克唑替尼，之前經過化療治療的患者使用克唑替尼，72%的患者響應，中位PFS為19.2個月。但是ROS1突變的患者使用克唑替尼也會耐葯。克唑替尼是於2016年獲得FDA批准治療ROS1突變型非小細胞肺癌的，目前，克唑替尼是唯一經FDA批准同時針對ROS1和ALK兩種基因的靶向治療藥物。

c-MET擴增

常用靶向葯：Crizotinib（克唑替尼）

c-MET擴增在肺腺癌的頻率為4%，在肺鱗狀細胞癌的頻率為1%。c-MET如果擴增倍數較高（MET:CEP7比例大於5）可能對MET抑製劑有較好的響應率，患者可以嘗試使用克唑替尼。

常用靶向葯：Dabrafenib（達拉非尼）

肺癌里BRAF基因突變頻率為3-5%，在吸煙的肺腺癌里較為常見。肺腺癌里BRAF基因V600E佔了50%左右。

存在BRAF基因突變的肺癌患者對達拉非尼較為敏感，客觀響應率為42%，中位PFS為7.2個月。

直接針對KRAS突變的靶向藥物目前還沒有

KRAS突變在肺癌里非常常見，12號密碼子突變頻率大於90%，13號密碼子頻率低於10%。肺腺癌里的KRAS突變頻率約為25%，鱗癌里KRAS基因突變頻率為5%，在長期吸煙的非亞裔患者里，KRAS突變頻率更加的高。

直接針對KRAS突變的靶向藥物目前還沒有，思路是打擊KRAS基因下游的MEK靶點，目前的藥物有曲美替尼、司美替尼、MEK162、bemaciclib，索拉菲尼和索坦也有MEK靶點。不過目前看來這些靶向藥物和化療聯用可能獲益更大一些。

常用靶向葯：

VEGF——貝伐單抗

VEGFR-2——雷莫蘆單抗

VEGF

血管內皮生長因子(VEGF)在原發腫瘤的生長、轉移腫瘤的形成及血管生長中都起重要作用。在大多數人體腫瘤組織中(包括肺癌)，VEGF的表達大大高於其他正常組織。

貝伐單抗(Avastin，bevacizumab)是一種重組人源化抗VEGF單克隆抗體，商品名：安維汀。美國食品藥品監督管理局已經批准作用於 VEGF-A 的單克隆抗體—貝伐單抗，與標準標準化療方案聯合，一線治療非小細胞肺腺癌患者。

VEGFR-2

雷莫蘆單抗（IMC-1121B，LY3009806），可與 VEGFR-2 特異性結合，親和力高。體外實驗已經證明雷莫蘆單抗可有效對抗原發腫瘤並抑制腫瘤轉移。I 期以及 II 期臨床試驗已經提供了雷莫蘆單抗治療多種腫瘤的有效性和安全性數據。目前尚無可用於非小細胞肺癌治療的二線抗血管生成藥。

對於小細胞肺癌(SCLC)，靶向治療仍然面臨著巨大的挑戰，研究人員開展了大量的臨床試驗，但大部分臨床研究均為Ⅱ期研究，尚需開展大規模Ⅲ期臨床研究提供更多循證醫學依據。此外，目前還沒有找到SCLC的有效靶點，所以尋找SCLC的驅動基因從而找到準確的靶點，SCLC的靶向治療才能得到突破。

關於耐葯問題

對患者來講，靶向葯服用後副作用小，療效好。雖然靶向葯有諸多優點，但是其缺點就是耐葯產生，一旦機體產生耐葯，則需要根據新的基因突變位點，匹配新的靶向藥物或者其他治療方案。重要的是在選擇新的治療方案之前不可盲目停葯。

免疫治療

隨著PD1在PD-L1陽性晚期肺癌臨床試驗不斷刷新總體有效率和生存期，也讓我們看到了免疫治療在非小細胞肺癌（NSCLC）的新曙光！

參考資料：

1. http://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/drzhanghongbin_5228127855.htm

2. http://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/ligaofeng_749804901.htm

3. http://oncol.dxy.cn/article/84543