非小細胞肺癌寡轉移的治療策略

1.非小細胞肺癌寡轉移的外科治療策略

IV 期 非 小 細 胞 肺 癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）被認為是全身性疾病，因此其標準治療方案為化療。1995年，Hellman及其同事提出了寡轉移的概念，即介於局限期和廣泛轉移之間的一種狀態。局限期、寡轉移和廣泛轉移採取不同的治療策略可能使患者獲益最大化。單純手術治療或放療/聯合全身治療，可能為寡轉移患者提供治癒的機會。

據報道，孤立性腦轉移手術治療後5年生存率約為15%，腎上腺轉移手術治療後5年生存率約 為 25%。同側不同肺葉轉移患者的 5 年生存率約為13%。這些結果可能支持對孤立性腦、腎上腺或肺轉移 患者採取手術治療。

但相關研究絕大部分為回顧性，僅 Downey 和同事開展了一項關於 NSCLC 孤立性同時性轉移的前瞻性 II 期臨床試驗。該研究在 7 年中僅招募 了23 例患者，其中 20例患者接受了轉移灶根治性治療。 然而這項研究中包括了許多 N2 期 NSCLC 患者，而 N2 期 NSCLC 應該被歸為全身性疾病。該研究結果顯示，入組患者的預後較差。

局限期、寡轉移和廣泛轉移腫瘤的治療可能需要採取不同的策略。儘管對肺癌所致的孤立性肺、腦或腎上腺轉移的外科治療已有很多報道，但多為回顧性研究。鑒於此，來自日本的學者開展了一項前瞻性多中心研究，進一步闡明發生寡轉移而無 N2 淋巴結轉移的NSCLC 患者接受手術治療的結局。研究結果發表在ATS雜誌上。

入組標準：既往未經治療、單器官轉移的臨床 T1-2N0-1 期肺癌，或經完整切除術後異時性單器官轉移的病理 T1-2N0-1 期肺癌，伴有同時性或異時性單器官轉移的肺癌患者。將轉移病灶分為 3 組 ：A 組包含除腦轉移或肺轉移外的單器官轉移灶 ；B 組包含同時性腦 轉移灶 ；C 組包含肺轉移灶。治療方法為手術切除異時 性轉移灶，或同時切除肺癌原發灶及同時性轉移灶。

該研究發現，2002 年 12 月 ~2011 年 6 月共招募 36 例患者。 其中 2 例患者不符合入組標準，對剩餘 34 例患者進行 了分析。6 例（18%）為良性病變，無轉移；5 例（15%） 患者接受了肺癌原發灶不完全切除；20 例（59%）患者 實現了肺癌原發灶及轉移灶的完全切除，這 20 例患者 的 5 年生存率為 44.7%。

所以，研究者認為，臨床 T1-2N0-1 期伴單器官轉移的肺癌患者適宜接受手術切除。預計 5 年生存率可達 40% 左右，與 II 期非小細胞肺癌的預後相當。

原文題目：A Prospective Study of Surgical Procedures for Patients With OligometastaticNon-Small Cell Lung Cancer

Key point：

1. 同樣是複發，寡複發較多個複發預後好。

2. 寡複發患者，局部複發還是遠處轉移預後無差異。

3. 初始局部治療（DLT）對寡複發患者極為重要，可使患者達到治癒的機會。

研究背景

非小細胞肺癌（NSCLC）術後複發常表現為局部複發和全身播散，近年來隨著NSCLC早期診斷和多學科治療的發展越來越多的NSCLC獲得長期生存的機會，隨而出現腫瘤複發和轉移的患者也在不知不覺中增加，對於這部份患者的治療決策也倍受臨床醫生的關注。

最近，有研究表明在某些腫瘤中術後寡複發通過局部治療（DLT）可使患者達到治癒的機會，但是對於這部份患者的臨床特徵和預後目前知之甚少。鑒於此，來自日本的Hishida 教授等開展了一項研究，研究結果發表在近期的EJCTS雜誌上。該研究本描述了非小細胞肺癌的術後寡複發患者的臨床特徵及其預後。

寡複發定義：局限於單一器官的1-3個局部或遠處複發病灶。其他複發模式被定義為多複發。

研究過程

該研究納入1993年至2011年間接受手術切除且病理分期為IA-IIIB期的非小細胞肺癌患者共3275例，其中768例複發患者納入研究。排除第二原發性肺癌和疑似病變。DLT包括手術治療和立體定向放射治療（放療劑量用45 Gy的或更高）以治癒為目。

162例（21％）患者為寡複發，其中孤立性複發129例（80％）包括區域淋巴結，腦，肺，骨和腎上腺，且寡複發患者的比例逐年上升。寡複發較多複發患者初次手術時分期較早且複發間隔時間較長。

寡複發患者較多個複發患者的複發後生存（PRS）明顯較長（5年 PRS：32.9 VS 9.9％）。寡複發患者中105例（65％）初始治療接受DLT。多因素分析顯示，初始DLT可改善這部份患者的PRS [比值比（OR）0.44]。而複發的位置和初始病理分期並不影響PRS。DLT後的5年PRS和無進展生存率分別為38.6和22.3％。 10例長期（≥5年）無進展存活的患者中9例患者為孤立性複發。

研究結論

該研究表明，對於特定的寡複發患者，初始DLT可使患者取得良好的PRS。局部治療（DLT）可使孤立性複發患者達到治癒的機會。

編者：蕭弈

羅切斯特大學醫學中心 Bergsma 教授近日在 Expert Rev. Anticancer Ther. 上發表文章總結了放療（RT）在寡轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）治療中的進展。

肺部惡性腫瘤是最常見的非皮膚癌症，也是腫瘤致死的首位原因。NSCLC 占肺癌的 85%～90%，且大部分為晚期已發生轉移患者，而轉移性 NSCLC 的治療過去只能依賴姑息性放化療。

新的藥物、更好的支持治療和先進的成像、外科及 RT 技術極大地提高了多種惡性腫瘤的生存甚至治癒率，但目前最有效的 NSCLC 化療方案僅比支持治療提高 9% 的 1 年總生存（OS）。過去十年個性化醫療理念的普及為晚期 NSCLC 患者帶了新的希望，與標準化療方案相比，酪氨酸激酶抑製劑 (TKIs) 改善了無進展生存（PFS）。

隨著成像技術和輻射規劃與處理方式的發展，出現了超分割圖像引導 RT，又稱為「立體定向放射外科」（SRS）、立體定向放療 （SBRT）或立體定向消融放療（SABR），顯著改善了腫瘤控制率、患者耐受性及治療便利性。SBRT 的局部控制（LC）可達 90-95%，已經成為失去手術機會的早期 NSCLC 患者的標準療法。

NSCLC 患者發生有限的部位和數量的轉移稱為「寡轉移」，寡轉移患者的預後較廣泛轉移者好，約 1/4 患者在清除所有轉移灶後能長期生存。手術切除轉移灶是過去寡轉移患者局部治療的唯一方式，現在已經進入了 SBRT 時代。

寡轉移狀態的界定

癌症的特性之一就是能夠從原發灶通過血液、淋巴轉移或直接擴散侵襲其它器官。腫瘤細胞能否發展為臨床可檢測到的轉移灶取決於腫瘤細胞的特徵和它們著床的環境，類似種子和土壤的關係。幾十年來，臨床實踐中往往對寡轉移患者採取積極的手術或系統性放化療，局部治療的價值非常有限。

Hellman 提出「光譜理論」，認為寡轉移的狀態反映體內腫瘤細胞生物學行為並不活躍，對所有已知轉移灶進行消融治療能夠延長無病生存甚至治癒患者。這一理論得到了很多臨床經驗的支持，比如結直腸癌肝轉移患者肝切除和肉瘤肺轉移患者肺切除均改善了長期生存。

越來越多的臨床研究也注意到積極的局部治療對晚期 NSCLC 患者的意義，但其中的困難在於如何界定寡轉移狀態，以及如何確定哪類患者更可能從消融治療中獲益。已經發表的文獻中多依據臨床資料中轉移灶數目進行界定，轉移灶 ≤ 5 個即定義為寡轉移，但是近期臨床試驗的數據建議根據腫瘤體積、進展速度、組織學特徵、遺傳學特點和腫瘤位置綜合評估。

由於目前缺乏統一的寡轉移狀態界定標準，也有研究者基於轉移的時間和進展對患者進行分類，診斷最初即存在轉移稱為從頭（De novo）寡轉移，而系統治療後仍存在的殘留轉移灶稱為誘導 / 持續寡轉移。其它的分類還包括寡複發和寡進展，寡複發是指治療後出現的少量轉移病變，而寡進展則指系統治療的患者病情穩定僅有少量病變開始進展。

寡轉移 NSCLC 的臨床特點

寡轉移是晚期 NSCLC 常見的表現，但其確切的發病率並不清楚，臨床實踐中根據轉移灶的總數目和 / 或受累器官數目做出診斷。寡轉移最常發生於肺、腦和腎上腺，其次是肝、脾和骨。

哈佛的一項研究顯示約 26% 的晚期 NSCLC 患者存在寡轉移，而芝加哥大學的一項關於奧沙利鉑和紫杉醇的 2 期臨床試驗顯示轉移性 NSCLC 中超過 50% 存在寡轉移。日本學者進行了一項前瞻性研究評估接受手術完全切除的 NSCLC 發生寡轉移的情況，結果顯示 60% 患者出現遠隔部位的複發，其中 55% 的轉移灶 ≤ 3 個。美國學者在早期 NSCLC 患者中也統計到相似的發生率。這些數據表明 NSCLC 中存在相當大比例的寡轉移患者。

PET/CT 和 MRI 等診斷成像技術的發展有助於識別 NSCLC 患者的轉移病灶，系統分析顯示 PET 對於識別遠隔轉移具有 93% 的敏感性和 96% 的特異性，使用 PET 能顯著提高轉移灶的發現率。

具有較少轉移灶的患者較廣泛轉移者預後更好。MD 安德森腫瘤中心的回顧性研究顯示轉移性 NSCLC 的生存與轉移灶數量顯著相關。Albain 的研究也發現僅有 1 處轉移灶的晚期 NSCLC 患者較多發轉移患者生存期長 2～3 個月。另一項關於早期 NSCLC 患者手術治療後進展模式的研究同樣顯示寡轉移患者生存期更長。而通過 SBRT 清除所有轉移灶能夠顯著提升靶向治療的效果。

轉移灶的定向局部治療

過去 IV 期患者最常用的局部治療方式是轉移灶切除術，多個機構報道了切除肺癌寡轉移灶的經驗，寡轉移 NSCLC 術後中位 OS、局部無病生存和遠隔部位無病生存分別為 19、72 和 12 個月。手術能夠獲得病理信息證實轉移灶和提高 LC，但很多患者的轉移灶無法切除或者身體不能耐受手術，局部消融技術則可以給這部分患者帶來幫助。

消融技術包括化學消融、射頻 / 熱消融、冷凍消融、高強度聚焦超聲和納米刀。消融技術雖然能夠減少損傷，但有較大的併發症風險，只能由少數指定的機構操作，限制了消融技術的應用以及對其在寡轉移疾病中價值的評估。

SBRT 是無創性治療，沒有顯著的急性或遲髮型毒性反應，靶點高度集中，能夠單劑量或多次分割劑量進行治療。SBRT 能夠完整破壞或消融所有惡性細胞，又稱為 SABR。SBRT 的優勢在於有助於系統治療更快地開始或繼續。目前缺乏比較寡轉移 NSCLC 患者手術或 RT 消除轉移灶效果的研究，採取哪種方式需要根據患者的病情及身體狀態綜合分析決定。

寡轉移 NSCLC 的放療現狀

越來越多地研究開始關注寡轉移 NSCLC 患者治療中高劑量 RT 的應用價值。近期一項系統綜述分析了寡轉移 NSCLC 的相關研究，結果顯示 83.9% 的原發性腫瘤和 62.3% 的轉移病灶採用手術切除，而 RT 僅用於 37.7% 的轉移定向治療，其中 16.2% 為 SBRT。

中位 OS 和 5 年生存率分別為 26 個月和 29.4%。長期生存不佳的預測因素包括：同時發生的轉移（相比不同時間發生的轉移 HR = 3.02）、N2 階段（HR = 1.93）、N3 階段（HR = 8.28）和非腺癌。

遞歸分割分析（RPA）確定了三種風險分組：低風險——不同時間發生的轉移（5 年 OS，47.8%）；中度風險——同時發生的轉移和 N0 階段腫瘤（5 年 OS，36.2%）；高風險——同時發生的轉移和 N1/N2 階段腫瘤（5 年 OS，13.8%）。關於控制轉移灶的放射劑量，多項研究證實達到生物有效劑量（BED）需要 >100。

寡轉移的常見部位及治療

1. 腦

NSCLC 常見腦轉移，約 30%～50% 患者發生且預後不佳，中位生存約 7 個月。系統化療不能充分滲透通過血腦屏障，使得腦轉移處理較為棘手。手術切除顱內轉移灶能夠顯著改善生存。手術還能獲取病理以確診顱內轉移，對於診斷不明確的患者 SRS 是一種非常有效的處理方式。

腫瘤放射治療協作組（RTOG）比較了腦轉移患者全腦放療（WBRT）輔助 SRS 與否的效果，結果顯示輔助 SRS 鞏固組具有顯著的生存優勢。WBRT 長期被作為顱內轉移患者的標準療法，但可能造成神經認知損害，越來越多的人傾向於對於有限的腦轉移僅採用 SRS，這一觀點目前仍存在爭議。

2. 肺

多項前瞻性臨床試驗評估了 SBRT 治療肺部寡轉移灶的安全性和有效性。Rusthoven 團隊的 I 期臨床試驗證實了 60 Gy 放射劑量分 3 次進行的安全性，隨後進行的 II 期試驗顯示肺部寡轉移患者 2 年的 LC 高達 96%，僅有 1 例患者在 SBRT 治療 13 個月後出現局部進展；中位 OS 為 19 個月；安全性良好，僅有 8% 患者出現 3 級毒性反應，且未發現 4 級或 5 級毒性反應。

SBRT 對肺部寡轉移灶治療是安全且有效的，但目前仍缺乏大型回顧性或前瞻性研究評估其在 NSCLC 中的治療效果。對於新近發現的晚期肺癌患者，很難區分同時發生的原發性癌灶和非同時發生的轉移灶，如果有條件可採用 PET/CT 聯合病理以幫助診斷。

2. 腎上腺

腎上腺是包括 NSCLC 在內的多種癌症的好發轉移部位。研究顯示腎上腺轉移灶切除術能夠延長孤立腎上腺轉移患者的 PFS 和 OS。評估 SBRT 對腎上腺轉移患者療效的回顧性研究顯示，大多數接受 SBRT 的患者放射總劑量為 25-48 Gy，BED 與 LC 成正比，中位 BED ≥ 85 Gy 時 2 年 LC ≥ 90%，而 BED ≥ 100 Gy 時能達到最佳 LC。

SBRT 治療的效果可以媲美手術，除了少數遲發胃腸道毒性反應如胃或小腸潰瘍的報道，未見其它嚴重不良反應。由於單獨的腎上腺腫物存在良性腺瘤的可能，因此有必要通過 PET/CT 和 / 或 MRI 進行診斷評估，如條件允許可以通過病理確認。

3. 肝

NSCLC 的肝轉移發生率 <5%，多見於鱗癌患者，單獨的肝轉移灶在鱗癌和腺癌患者中的發生率分別為 50% 和 5%。大量回顧性和前瞻性研究評估了 SBRT 在肝轉移灶治療中的效果，結果顯示 2 年 LC 從 60% 到 90% 不等，生存率從 30% 到 83% 不等，其差異可能源於研究納入的研究對象原發性腫瘤的異質性。

Rusthoven 團隊臨床試驗證實 60 Gy 放射劑量分 3 次對肝臟寡轉移灶治療是安全和有效的，2 年 LC 達到 92%，中位 OS 為 20.5 個月，未出現放療誘導的肝臟疾病。

4. 其他部位

NSCLC 的轉移部位還包括骨、腎、脾、皮膚和淋巴結，這些部位寡轉移灶處理的相關研究較少，僅有部分研究評估了骨和皮膚孤立轉移灶切除的效果。RT 相關的研究評估了 SBRT 治療脊柱轉移的效果，但選擇的 NSCLC 患者包含了一部分既往接受過治療的人群，且採用 LC 或緩解作為研究終點，因此參考價值有限。

原發性腫瘤的局部治療

積極地局部處理原發性腫瘤對包括腎癌、結直腸癌和前列腺癌患者都是有益的。寡轉移 NSCLC 患者原發灶局部處理的價值尚無相關的前瞻性研究，但大型回顧性研究顯示積極的局部處理能夠延長中位 OS，同時患者的體力狀態、非鱗狀組織學特徵和局限的淋巴結病變都與延長的 OS 相關。

總結及展望

越來越多地證據顯示局部治療孤立的或有限的轉移灶能使晚期 NSCLC 患者獲益，世界範圍內來自超過 1000 位腫瘤放射治療醫師的調查顯示 SBRT 對 61% 的寡轉移患者有效，其中 83% 開始於 2005 年之後。

EGFR 和 ALK 的治療開啟了個性化治療的時代，系統化治療的進步更加凸顯了有效的局部處理的重要性，SBRT 是一種非常有效、創傷很小、適用範圍廣泛且操作方便的治療方式，能夠極大地縮短開始系統化治療的時間。對大多數不能手術的早期肺癌患者，這種靶點高度集中且有嚴格質量控制和質量保證的放療有卓越的局部控制率且毒性甚微。

未來需要解決的問題包括：確認哪類人群最可能從積極的轉移灶定向局部治療中獲益以及相比單純進行系統性治療所能獲得的額外優勢、實施局部治療的時間窗、SBRT 是否適用於基於驅動基因的 NSCLC 治療、系統性治療與 SBRT 實施的先後順序、PET/CT 監測轉移灶及指導治療的價值、放射最佳劑量和分割方式等，一些正在進行的臨床試驗為此有望提供答案。

來源：丁香園；編者：grazy33

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